心房颤动合并慢性肾脏疾病患者抗凝治疗的研究进展

童随阳 夏豪 王欣 李磊

综述

心房颤动合并慢性肾脏疾病患者抗凝治疗的研究进展

童随阳 夏豪 王欣 李磊

心房颤动； 慢性肾脏病； 脑卒中； 抗凝治疗

随着高血压、糖尿病、肥胖发病率的上升，慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）的发病率在过去10年里上升了1倍，已成为全球重大的健康问题[1]。心房颤动（简称房颤，atrial fibrillation，AF）是最常见的心律失常之一，流行病学调查显示，我国房颤总患病率为0.77%，且随着年龄的增长，房颤的发病率也逐渐增加[2]。房颤和CKD常同时存在，大约1/3的房颤患者患有CKD，约有15%的CKD患者患有房颤，房颤和CKD各自都与脑血管意外事件（cerebrovascular accident，CVA）的高风险相关[3]。当这两种疾病并存时，尤其是老年人，突发脑卒中的风险大、后果严重。研究表明，房颤患者通过华法林治疗可以减少60%脑卒中的风险[4]。然而应用华法林治疗这一获益对于房颤合并终末期肾脏疾病（end-stage renal disease，ESRD）患者是否存在还是未知的。本文分析了房颤合并CKD患者脑卒中的风险，以及这些患者长期抗凝治疗的获益和风险，对新型口服抗凝剂（new oral anticoagulants，NOACs）和这个特殊的患者群体应用NOACs的影响也作了总结。

1 房颤合并CKD患者脑卒中风险

房颤以左心房形成附壁血栓为特征。研究显示，血小板激活和内皮细胞功能障碍为房颤患者形成血栓栓塞（thromboembolism，TE）创造了条件。流行病学调查显示，房颤的存在使CVA发生的风险增加了3～5倍。有研究报道，CKD患者存在血小板活化、内皮细胞功能障碍和慢性低度炎症[5]。房颤和CKD患者都存在高凝状态，都以增加CVA发生的风险为特征。长期抗凝治疗是存在中度到高度血栓栓塞性并发症风险的房颤患者的标准治疗。大多数中度CKD患者死于心血管疾病而不是发展到ESRD，CKD患者冠状动脉疾病和脑卒中的负担更重[6]。Tsukamoto等[7]报道，CKD 3期和4期是动脉粥样硬化性血栓和心源性血栓导致的CVA的独立预测因素。Bansal等[8]的研究表明，房颤增加ESRD的发生率（HR=1.67，95%CI 1.46～1.91），提示房颤是 CKD患者进展为 ESRD的独立危险因素。Hoshino等[9]的研究发现，CKD 3～4期的患者脑卒中和死亡风险明显增加。Zimmerman等[10]的一项荟萃分析发现，合并房颤的ESRD患者与未合并房颤的ESRD患者相比，死亡率（26.9/100人年比13.4/ 100人年）和脑卒中的风险（5.2/100人年比1.9/100人年）更高。

根据到目前为止的大量研究显示，房颤对于血液透析（hemodialysis，HD）患者血栓栓塞性CVA的发生影响不同。Wetmore等[11]对56 734例HD治疗的患者进行了研究，发现5629例患者进展为慢性房颤，且与缺血性脑卒中密切相关（HR=1.26，95%CI 1.06～1.49）。Wizemann等[12]进行的DOPPS研究报道，HD合并房颤的患者CVA风险增加了28%。但Wiesholzer等[13]和Genovesi等[14]报道，对于HD患者，房颤的存在与CVA风险增加无关。房颤合并CKD患者脑卒中更严重，且死亡率更高，需要对这些患者进行适当的医疗管理，以降低较高的CVA发病率和死亡率。

2 房颤与CKD患者脑卒中及出血风险评分系统

目前，临床上应用最广泛的评价脑卒中与血栓风险的评分是CHADS2和CHA2DS2-VASc评分（慢性心力衰竭/左心室收缩功能异常、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、脑卒中或短暂性脑缺血发作或血栓栓塞史、血管疾病、年龄65～74岁、女性）。Kornej等[15]对2069例接受导管射频消融术的房颤患者平均随访了18个月，研究表明，将CKD列入评分后的R2CHADS2评分较CHADS2评分更能有效地评估脑卒中及血栓风险。但也有研究提出了不同意见。Roldán等[16]的研究将CKD列为脑卒中评分的独立危险因素，但结果表明CKD并没能增加CHADS2和CHA2DS2-VASc评分系统对脑卒中的预测价值。目前，现有的房颤管理指南尚未将CKD列为脑卒中评分的独立危险因素，CKD是否能增加CHA2DS2-VASc评分系统对脑卒中的预测价值仍期待更多研究证实。

临床实践中常采用HAS-BLED［高血压、肾功能或肝功能异常、脑卒中、出血史或出血倾向、不稳定的国际标准化比值、老年人（＞65岁）、药物或酒依赖］出血风险评分来作为房颤和CKD患者主要出血风险的预测。Lip等[17]对5种出血风险评分系统进行比较，结果显示，HAS-BLED在整个队列及仅口服华法林组中预测出血风险最精确。Barrios等[18]的研究表明，CKD是房颤患者常见的并发症，尤其是在那些永久性房颤或CHA2DS2-VASc≥2的患者，尽管这些患者发生脑卒中的风险很高，但35.5%的患者并没有接受恰当的抗凝治疗。

3 房颤合并CKD患者的抗凝治疗

ESRD患者与没有ESRD患者相比有明显较高的血管疾病风险，HD进一步加速血管钙化及动脉粥样硬化的过程。ESRD患者也存在高凝状态[19]。Vazquez等[20]研究表明，ESRD合并房颤患者CVA事件的发生率是ESRD不合并房颤患者的4.6～17倍。Olesen等[21]报道称，华法林治疗能显著降低中度CKD和HD患者栓塞性CVA发生的风险，但主要出血风险增加。Knoll等[22]报道，房颤合并HD未使用香豆素的患者，与使用香豆素的患者相比，有更高的死亡率（HR=3.9，95%CI 2.16～7.04，P＜0.01）。AMADEUS[23]试验表明，房颤合并肾功能损害（CrCl≤30 ml/min）的患者应用抗凝治疗脑卒中发生率增加了1倍，主要出血事件增加了60%。

Kooiman等[24]的研究表明，维生素K拮抗剂（Vitamin K antagonists，VKAs）治疗房颤合并严重CKD患者（eGFR≤30 ml/min）与没有肾功能损害的患者相比，脑卒中或短暂性脑缺血发作（HR=2.79，95%CI 1.25～6.05）和主要出血事件（HR=1.66，95%CI 0.97～2.86）明显增高；与中度CKD患者（eGFR：30～60 ml/min）相比，脑卒中或短暂性脑缺血发作（HR=3.93，95%CI 1.71～9.00）和主要出血事件（HR=1.86，95%CI 1.08～3.21） 明显增高。Winkelmayer等[25]的研究结果显示，HD患者合并新发房颤时，华法林不能降低缺血性脑卒中的发生率，却使出血性脑卒中的风险增加了1倍。

基于最近的临床研究，可以得出房颤和ESRD患者使用华法林显著降低血栓栓塞性CVA的风险，是以更高的出血风险为代价的结论。长期华法林抗凝治疗的患者CVA发病率增加的报告，呼吁我们在管理这些患者时要额外警惕。

4 CKD患者使用华法林存在的特殊问题

近年来，在华法林抗凝治疗过程中，相关学者提出华法林相关肾病（warfarin related nephropathy，WRN）的概念。多数研究认为，华法林服用过量（INR＞3.0）可能导致急性肾损伤。临床上不论有无临床出血的相关证据，发现INR＞3.0的患者1周内血肌酐不明原因升高≥26.52 μmol/L即可诊断为WRN。Brodsky等[26]对15 258例服用华法林的患者随访了 5年，发现 33.0%的 CKD患者发展为WRN，而无CKD的患者也有16.5%发展为WRN。肾小球出血、红细胞管型阻塞肾小管可能是急性肾脏损伤的主要机制。

Brodsky等[27]报告了9例华法林导致急性肾损伤的患者。组织病理学检查显示，所有患者都有肾小球出血、急性肾小管损伤的证据。在这种情况下，有6例患者没有从急性肾损伤中恢复，其都是老年人和CKD患者。尽管WRN是华法林治疗中度CKD患者的罕见并发症，但华法林诱导的肾小球出血，导致严重的慢性肾功能衰竭，并后续进展为ESRD的过程似乎是独一无二的。

5 新型口服抗凝药物

房颤患者长期抗凝治疗可以显著减少脑卒中的风险。在过去的半个世纪，VKAs是唯一可供选择的药物。但VKAs治疗指数狭窄，剂量-反应不可预知，与多个食品或药品相互影响，需要频繁监测来避免药物过量导致的出血或用量过少导致的TE。所有这些特点都促使我们寻找像华法林一样有效但更容易管理和不需要监测的药物。NOACs像直接凝血酶抑制剂（DTI）达比加群酯，直接Xa因子抑制剂阿哌沙班、利伐沙班和依杜沙班，以凝血酶或Xa因子为靶点，起效迅速，且药效很少持续24小时。

Ruff等[28]发表的一篇针对房颤患者新型OACs和华法林治疗的荟萃分析显示，NOACs与华法林相比显著降低了脑卒中和系统性栓塞事件风险（降低幅度达到19%），降低幅度主要得益于出血性脑卒中发生率的降低。NOACs虽然可显著降低患者全因死亡率和颅内出血发生率，但增加了胃肠道出血。

5.1 达比加群 达比加群酯是一种口服直接起效的药物，可逆性抑制暴露的或血凝块包围的凝血酶。达比加群酯是一种前体药物，口服后迅速转化为活性药物达比加群。达比加群主要在肝脏和肾脏通过P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）代谢。同时口服强有力的P-gp抑制剂如奎尼丁等可通过减少达比加群的清除来增加血药浓度。RE-LY试验[29]评估了18 113例房颤患者，随访2年。研究表明，达比加群110 mg与华法林受试者相比脑卒中或系统性栓塞比率无显著差异，但主要出血事件较华法林患者显著降低。达比加群150 mg较华法林受试者脑卒中或系统性栓塞比率无显著降低，主要出血事件与华法林患者相比无显著差异。三组患者死亡率无显著差异。心肌梗死发生率达比加群组明显增高。研究还指出，随着CrCl下降，与口服华法林患者相比，达比加群主要出血事件发生率逐步增加。

5.2 利伐沙班 利伐沙班是一种口服直接Xa因子抑制剂，主要从肾脏和肝脏代谢。利伐沙班是P-gp的激酶和CYP3A4强有力的抑制剂，P-gp可能减少药物的消除，增加药物的血药浓度水平。ROCKET-AF研究[30]共纳入了CHADS2评分至少2分及以上的14 264例房颤患者。在这个随机、双盲试验中，每天20 mg利伐沙班与服用华法林并调整剂量使INR在2～3之间相比较，利伐沙班组和华法林组脑卒中或系统性栓塞各是每年1.7%和2.2%（RR=0.79，95%CI 0.66～0.96），两组主要和非主要出血相似，但利伐沙班组颅内出血（0.70%比0.50%，P=0.50）和致命出血（0.20%比0.50%，P=0.003）显著减少。

5.3 阿哌沙班 阿哌沙班也是口服直接Xa因子抑制剂，通过肝脏CYP3A4、肾脏和肠道等多种途径代谢消除。强有力的CYP3A4抑制剂，如唑抗真菌、大环内酯类抗生素和蛋白酶抑制剂可以抑制阿哌沙班的代谢，导致血药浓度增加。ARISTOTLE研究[31]表明，脑卒中或系统性栓塞在阿哌沙班和华法林组分别是每年1.27%和1.6%（RR=0.79，95%CI 0.66～0.95），主要出血事件分别是每年2.13%和3.09%（HR=0.69，95%CI 0.60～0.80，P<0.01）。阿哌沙班组和华法林组出血性脑卒中的发生率分别是每年0.24%和0.47%（HR=0.51，95%CI 0.35～0.75，P<0.01），因为任何原因死亡分别是每年3.52%和3.52%（HR=0.89，95%CI 0.80～0.99，P=0.047）。这项试验的一个显著特征是，阿哌沙班组中，中度和重度CKD患者主要出血事件发生率明显降低（P=0.03）。

5.4 依度沙班 依度沙班是一种可逆性抑制游离或血栓包裹的Xa因子抑制剂，通过肝脏CYP3A4、肾脏和肠道等途径代谢消除。ENGAGE AF-TIMI 48试验[32]，对21 105例CHADS2评分≥2的房颤患者应用两种剂量依度沙班（60 mg或30 mg，一日一次）与华法林（维持INR 2～3）比较。研究表明，两种依度沙班剂量对房颤患者预防脑卒中及系统性栓塞的效果不劣于华法林，大剂量方案更为有效。大剂量方案缺血性脑卒中发生率与华法林相似，小剂量方案发生率则较华法林高。出血性脑卒中及心血管死亡率两种剂量方案均较华法林明显降低。与华法林相比，依度沙班的各种出血，包括大出血、颅内出血和致命性出血均降低。

6 结论

房颤合并CKD在老年人中很常见，且与TE高风险相关联。在管理这些患者时，预防脑卒中是首要任务。华法林促进血管钙化和急性肾损伤的结果有待进一步的研究。半个多世纪以来，长期应用华法林抗凝的临床经验表明，它在预防房颤患者脑卒中和冠状动脉疾病中是有益的，且一直被证明是安全的。最新研究已经证明，房颤合并ESRD或HD患者，华法林治疗虽然严重出血的风险很高，但患者受益明显。研究表明，与抗凝治疗相关的CVA发病率较高，这些患者应该密切关注CVA的发生及出血风险。NOACs较华法林治疗似乎提供较低出血风险，且没有肾损害和不需要频繁监测，但是应用这些NOACs的经验是有限的，长期使用这些药物对其他器官的影响尚不明确，需要进一步的研究来探索NOACs对于这些高风险的患者减少脑卒中发病率的安全性和有效性。

其他可以帮助预防脑卒中的治疗策略应也该探索，像有针对性可实现和维持窦性心律的抗心律失常的药物或射频消融疗法。药物治疗的作用可以阻止和逆转左心房重构，随之可能减少房颤的发生，也应该在这些患者中评估。更重要的是，左心耳封堵术预防脑卒中应该进一步研究。

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Research progress of anticoagulation in atrial fibrillation and co-existent chronic kidney disease

Atrial fibrillation； Chronic kidney disease； Stroke； Anticoagulation therapy

国家自然科学基金资助项目（项目编号:81270184）

430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心血管内科

夏豪，E-mail：xiahao1966@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.01.002

R541.6

A

1672-5301（2016）01-0006-05

2015-09-25）