胱抑素C与冠状动脉钙化的相关性研究

侯方杰 王正忠 王晏平 延荣强 邢明青 戴红艳 林宪如 于忠祥 管军

临床研究

胱抑素C与冠状动脉钙化的相关性研究

侯方杰 王正忠 王晏平 延荣强 邢明青 戴红艳 林宪如 于忠祥 管军

目的 探讨胱抑素C（Cys C）与冠状动脉钙化的相关性。方法 选择2014年5月至2015年2月在青岛市市立医院就诊，有胸痛、胸闷症状，有中度心血管风险，既往无冠心病病史的患者共201例，检测Cys C等生化指标，行冠脉CT检查。按Cys C是否升高分为两组，Cys C≤0.95组121例，Cys C＞0.95组80例。比较两组临床及生化指标是否有统计学意义，并进一步分析Cys C与冠状动脉钙化及冠脉多支病变的关系。结果 与Cys C≤0.95组相比，Cys C升高组Cr（P=0.002）、BNP（P=0.003）、CRP（P=0.03）水平明显升高，钙化程度（P＜0.01）及多支病变（P＜0.05）发生率显著升高；Cys C水平与冠状动脉钙化独立相关（OR=0.319，95%CI 0.265～0.467，P＜0.01），Cys C水平与多支病变独立相关（OR=9.863，95%CI 3.157～217.571，P＜0.01）。结论 Cys C与冠状动脉钙化及冠脉多支病变存在密切的关联。

胱抑素C； 冠状动脉钙化； 冠状动脉CT

胱抑素C（Cys C）是一种低分子量的非糖基化碱性蛋白质，被认为是反映eGFR变化的理想内源性标志物[1]。随着对动脉粥样硬化发病机制的不断深入及对Cys C认识的不断加深，Cys C与心血管疾病的关系日益受到关注[2]。冠状动脉钙化（CAC）是公认的动脉粥样硬化的特征之一。既往研究已证实，年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症等许多传统心血管危险因素与CAC的发生和进展相关，但Cys C与冠状动脉钙化程度相关性的研究较少，我们想通过此研究探讨两者是否存在相关性，为临床工作及科研提供证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择从2014年5月至2015年2月在青岛市市立医院就诊，有胸痛、胸闷症状，根据2013年ESC稳定性冠心病指南定义的中度心血管风险，即PTP（pre-test probabilities）15%～85%且既往无冠心病病史的患者201例，其中男性83例、女性118例，年龄25～80（60±9）岁。排除标准：严重心律失常、慢性肝肾疾病、急性感染性疾病、心力衰竭、碘过敏。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 实验室检查 冠脉CT检查前，禁食12 h后于次日晨取入选者外周血检测Cys C。Cys C检测采用胶乳增强免疫透射比浊法（PETIA），正常参考范围为0.53～0.95 mg/L。BNP检测采用美国博适Triage免疫荧光定量心衰/心梗快速诊断仪；CRP检测采用西班牙BioSystems A15全自动特定蛋白分析仪。其他项目检测采用日立（HITACHI 7600）全自动生化仪。

1.3 冠脉 CT检查及钙化积分 冠脉 CT采用Philips Brilliance 64，用专用钙化计算软件对冠状动脉钙化进行量化，测钙化积分。上述所有操作均由同一名医师依照Agatston积分法完成。

1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件进行统计分析。用Kolmogorov-Smimov方法进行正态性检验，呈正态分布的计量资料测定结果用±s表示，组间比较应用t检验或方差分析；呈偏态分布的计量资料采用中位数及4分间距M（QR）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料用百分构成比表示，组间比较采用χ2检验，多因素分析采用Logistic多元回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 入选者按Cys C是否升高分为两组：Cys C≤0.95组和 Cys C＞0.95组。两组患者在年龄、性别及吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症史方面比较未见统计学差异（P＞0.05）；两组患者甘油三酯（TG）、TC（总胆固醇）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）及左室射血分数（LVEF）比较未见统计学意义差异（P＞0.05）。与Cys C≤0.95组相比，Cys C升高组血清肌酐（Cr，P=0.002）、脑钠肽（BNP，P=0.003）、C反应蛋白（CRP，P=0.03）水平明显升高，钙化程度（P<0.01）及多支病变（P<0.05）发生率显著升高。见表1。

2.2 冠状动脉钙化的多元逻辑回归分析 Cys C水平与冠状动脉钙化独立相关（OR=0.319，P< 0.01）。此外年龄、Cr、BNP也是冠状动脉钙化的相关因素。见表2。

表1 两组患者临床资料比较［±s，例数及百分率（%）］

表1 两组患者临床资料比较［±s，例数及百分率（%）］

注：Cys C：胱抑素C；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；Cr:血清肌酐；BNP：脑钠肽；CRP：C反应蛋白；CAC：冠状动脉钙化

TC（mg/dl）组别 例数 年龄（岁） 男性 吸烟 高血压 糖尿病 高脂血症 TG（mg/dl）HDL（mg/dl）LDL（mg/dl）Cys C≤0.95 121 64.6±7.5 52（43.0） 31（25.6） 73（60.3） 55（45.5） 56（46.3） 118.6±50.7 193.5±56.4 52.5±13.2 117.4±31.0 Cys C＞0.95 80 58.7±8.1 31（38.8） 25（31.3） 52（65.0） 48（60.0） 34（42.5） 149.3±61.5 188.9±50.3 50.3±17.6 115.5±39.6 χ2/t值 0.794 0.355 0.760 0.447 0.584 0.278 1.344 0.591 0.910 0.341 P值 0.195 0.347 0.452 0.677 0.312 0.339 0.518 0.576 0.541 0.783Cr（mg/dl）组别BNP（pg/ml） （mg/L） CAC CAC 狭窄的冠脉支数0 1～100 101～400 ＞400 0 单支 双支 多支CRP Cys C≤0.95 0.65±0.21 100.7±90.2 4.87±1.69 53.8±110.7 58（41.3） 40（33.1） 15（12.4） 4（3.1） 48（39.7） 29（24.0） 18（14.9） 26（21.5）Cys C＞0.95 0.88±0.28 300.4±257.3 11.43±1.65 265.3±387.9 14（17.5） 19（23.8） 39（48.8） 12（15.0） 17（21.3） 22（27.5） 17（21.3） 24（30.0）χ2/t值 3.175 3.002 2.260 64.738 33.242 7.467 P值 0.002 0.003 0.030 ＜0.001 ＜0.001 0.005

表2 冠状动脉钙化的多元逻辑回归分析

2.3 多支病变的多元逻辑回归分析 Cys C水平与多支病变独立相关（OR=9.863，P＜0.01），年龄、糖尿病、Cr水平也与多支病变有关，见表3。

表3 多支病变的多元逻辑回归分析

3 讨论

冠状动脉钙化在人类冠状动脉很常见，其确切机制仍未明确。一些研究证实了许多主动与被动调节的过程控制着冠脉钙化，包括炎症、内皮素、钙磷代谢障碍、维生素K的代谢产物、基质Gla蛋白、leptin、骨桥蛋白、RANK/RANK0L系统等信号分子等。研究显示，冠状动脉钙化是冠状动脉事件的强独立危险因素和预测因子，作为冠状动脉粥样硬化性心脏病的基本病变之一，对其检测成为诊断冠心病的一项重要指标[3]。多层螺旋CT（multisliecs helieal CT，MSCT）的迅速发展使其能更精确量化冠状动脉钙化，由于其空间分辨率和时间分辨率的提高，正逐渐成为临床测定冠状动脉钙化积分（coronary artery calcification score，CACS）的新标准，但费用偏高，且需接受射线。Cys C是一种分泌性蛋白质，相对分子质量较小，无组织学特性，为体内几乎所有的有核细胞所分泌，产生率恒定。血清Cys C的浓度不受肌肉、性别、肿瘤、肝功能及感染等的影响，是目前实验检测得到的抑制组织蛋白酶功能最强的生物学因子之一，同时在炎症影响下，它能够缓解中性粒细胞的迁移速度，并以各类机制参与到炎性反应中[4,5]。

近几年研究发现，Cys C与冠心病的发生、发展及预后密切相关。动物实验提示，Cys C白细胞特异性表达积极参与基质重塑和斑块消退[6]，可能参与了急性心肌梗死的斑块破裂不稳定。Dandana等[7]通过对305例无慢性肾病的冠心病患者的研究表明，Cys C能预测冠心病的严重性，与PCI术后不良心血管事件及死亡率密切相关，并且与CRP的水平有关。Doganer等[8]通过对80例患者的研究探讨Cys C与冠心病及其严重性的关系，结果表明，低水平的Cys C可能与稳定的冠心病患者风险增加有关，而水平升高则可能存在易损斑块，可以指导临床的诊断和治疗。但它是否参与了冠状动脉钙化的过程，是否与冠脉钙化独立相关，是否会成为评估冠脉钙化的新标准，目前这方面的研究较少。我们的研究表明，Cys C升高组冠状动脉钙化程度及多支病变发生率高，Cys C水平与冠状动脉钙化独立相关，Cys C水平与多支病变独立相关。这与Ruiz-Salas等[9]的研究结果相似。

Cys C参与冠状动脉钙化的可能机制包括：①Cys C对中性粒细胞的吞噬和趋化产生一定的影响，与CRP、白介素-6（interleukin，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎症因子有关，参与炎症反应的过程。最近的研究数据表明，冠脉钙化程度与局部血管炎症及动脉粥样硬化的进展有关，CRP水平升高与冠脉钙化的程度有关[5,7]，考虑CysC通过炎症机制参与冠脉钙化。②Cys C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制物，机体内的半胱氨酸蛋白酶与基质金属蛋白酶一起参与细胞外基质的降解，抑制物升高必然会打破基质合成和降解的平衡，Cys C增加会减少血管壁细胞外基质降解，导致血管壁重构[10]。③大量研究表明，Cys C是反映eGFR变化的理想内源性标志物，慢性肾病患者钙、磷代谢障碍，导致冠脉中膜钙化。

总之，Cys C与冠状动脉钙化及冠脉多支病变存在密切的关联，但其确切机制需进一步探讨。

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Relationship between serum cystatin C level and coronary artery calcification

HOU Fang-jie＊，WANG Zheng-zhong，WANG Yan-ping，et al.＊Department of Cardiology，Qingdao Municipal Hospital，Qingdao 266011，China

GUAN Jun，E-mail：guanjun@medmail.com.cn；WANG Yan-ping，E-mail：wyp6616@sina.com

Cystatin C； Coronary artery calcification； Coronary artery CT

青岛市卫生科技计划项目（项目编号：2014-WJZD002）

266011 山东省青岛市，青岛市市立医院心内科（侯方杰、王正忠、王晏平、延荣强、戴红艳、林宪如、于忠祥、管军），检验科（邢明青）

管军，E-mail:guanjun@medmail.com.cn；王晏平，E-mail:wyp6616@sina.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.01.008

R541.4

A

1672-5301（2016）01-0029-04

2015-08-11）

【Abstract】 ObjectiveTo study the relationship between serum cystatin C level and coronary artery calcification.Methods201 patients were choosed in Qingdao Municipal Hospital with chest pain，chest tightness symptoms，a moderate cardiovascular risk and no previous history of coronary heart disease from May 2014 to February 2015.Cys C，other biochemical indicators and coronary CT were examined.The patients were divided into two groups according to Cys C level，121 with Cys C≤0.95，80 with Cys C＞0.95.The clinical and biochemical indicators between two groups were compared.The relationship between Cys C and coronary artery calcification and coronary lesions was analyzed.ResultsCompared with the Cys C≤0.95 group，Cr（P=0.002），BNP（P=0.003），CRP（P=0.03）level increased significantly，the degree of calcification（P＜0.01）and the incidence of multiple lesions（P＜0.05）were significantly heightened in Cys C elevated group.Cys C levels were independently associated with coronary artery calcification（OR=0.319，95%CI 0.265-0.467，P＜0.01）.Cys C levels were independently associated with multiple lesions（OR=9.863，95%CI 3.157-217.571，P＜0.01）.ConclusionSerum Cys C levels is closely associated with the presence of coronary artery calcification and coronary lesions.