85例髓母细胞瘤临床病理学分析

85例髓母细胞瘤临床病理学分析

苗娜1， 楚慧1， 王志强2， 蒲红伟3， 马志萍1， 李桂芳2， 佐力克1

(1新疆医科大学第一附属医院病理科， 乌鲁木齐830054；2武警新疆总队医院神经内科， 乌鲁木齐830091；

3新疆医科大学第一附属医院科研教育中心， 乌鲁木齐830054)

摘要:目的探讨髓母细胞瘤临床病理学特征及其影响患者预后的主要危险因素。方法收集85例髓母细胞瘤患者的临床病理学资料，观察其组织病理学及免疫学表型特征，分析其临床特点及影响患者预后的相关危险因素。结果85例髓母细胞瘤患者中男性49例，女性36例，平均发病年龄(9.35±1.18)岁。75例患者病变位于小脑(其中59例位于小脑半球，16例位于小脑蚓部)，10例分别位于脊髓(5例)、第四脑室(1例)、大脑颞叶(1例)、大脑额叶(1例)、大脑枕叶(1例)、中脑(1例)。临床表现主要为颅内压增高、共济失调及患侧肢体运动障碍等，部分病人表现为言语不清、记忆力下降及肢体感觉麻木等。免疫组织化学检查：突触素(Syn)阳性表达率为64%,β连环蛋白(β-catenin)阳性表达率为45%,胶质纤维酸性蛋白(GFAP)阳性表达率为50%；NF、CD99肿瘤细胞散在或弱阳性表达；Vimentin、CK、Neu-N、EMA肿瘤细胞呈阴性表达；肿瘤细胞Ki-67增殖指数较高，约为60%。结论髓母细胞瘤儿童多发，预后不良，β-catenin和Ki-67免疫组化染色对其诊断与鉴别诊断有一定参考价值，可能成为髓母细胞瘤判断预后的重要指标。

关键词:髓母细胞瘤； 组织病理学特征； 鉴别诊断； 免疫组织化学

中图分类号：R365文献标识码：A

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.01.020

[收稿日期：2014-10-15]

基金项目：乌鲁木齐科技局乌鲁木齐流产后计划生育服务模式推广应用项目(Y111310033)

作者简介：晁煜(1963-),女，本科，副主任医师，研究方向：计划生育。

Clinicopathological analysis of 85 cases with medulloblastoma

MIAO Na1, CHU Hui1, WANG Zhiqiang2, PU Hongwei3, MA Zhiping1, LI Guifang2, ZUO Like1

(1DepartmentofPathology，TheFirstaffiliatedHospital，XinjiangMedicalUniversity，

Urumqi830054，China；2DepartmentofNeurology，XinjiangCropsHospitalofChinesePeople’s

ArmedPoliceForceUrumqi830091，China；3ScientificEducationCenter，TheFirstaffiliated

Hospital，XinjiangMedicalUniversity，Urumqi830054，China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the clinicopathological features and the major risk factors affecting the prognosis of patients with medulloblastoma. MethodsThe clinicopathological features of 85 cases of medulloblastoma were analyzed. Immunohistochemical study was carried out and literature was reviewed to analyze the major risk factors of prognosis. ResultsThere were 49 males and 36 females. The average age of patients was (9.35±1.18) years old. The tumor was located in the cerebellum with 75 cases (in cerebellar hemisphere with 59 cases, and in cerebellar vermis with 16 cases), in the spinal cord with 5 cases, in the fourth ventrical with 1 case, temporal lobe with 1 cases, in frontal lobe with 1 case， in occipital lobe with 1 case and in midbrain with 1 case. The clinical symptoms of these cases were dizziness, headache, vomiting, optic disc edema and ataxia. Immunohistochemically, the tumor cell was positive for Syn, GFAP, NF, CD99, β-catenin, but negative for Vimentin, CK, Neu-N, EMA. The proliferation index of Ki-67 was very high. ConclusionMedulloblastoma is common among children with poor prognosis. Immunohistochemical Expressions of Ki-67 and β-catenin are of certain reference value to its diagnosis and differential diagnosis.

Key words: medulloblastoma; pathological feature; differential diagonosis; Immunohistochemistry

髓母细胞瘤 (Hemangioblastoma, HB) 是指原发于小脑的高度侵袭性胚胎源性肿瘤，其发病率相对较低，多见于5岁以下患儿，成人发病相对少见。手术切除是治疗本病的主要方法，术后常辅以全脑放疗和(或)大剂量MTX鞘内化疗，但患者预后仍不佳。目前对髓母细胞的研究尚缺乏较准确的预后指标。本研究收集整理2003-2014年由新疆医科大学第一附属医院手术切除并经病理科确诊的85例髓母细胞瘤患者石蜡标本，对其进行突触素(Syn)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、NF、CD99、β-连环蛋白(β-catenin)、Vimentin、CK、神经元异性烯醇化酶(Neu-N)、EMA、Ki-67等蛋白检测，观察髓母细胞瘤组织病理学、免疫表型特征，分析影响患者生存预后的主要危险因素。

1材料与方法

1.1材料收集2003-2014年新疆医科大学第一附属医院病理科确诊的髓母细胞瘤手术切除标本85例，并由2名以上高年资病理医师参照2008版WHO中枢神经系统肿瘤分类诊断标准复查阅片。

1.2方法所有标本均经4%中性中性福尔马林溶液固定，常规石蜡包埋，3 μm厚连续切片，行苏木素-伊红染色。免疫组织化学染色：采用EnVision二步法，检测抗体包括β-catenin、CD99、Neu-N、EMA、Syn、GFAP、Vimentin、Ki-67、CK(所有抗体均购自Dako公司)。

1.3判断标准髓母细胞瘤中， CD99、Neu-N、EMA、Syn、GFAP、Vim、CK蛋白阳性染色定位于细胞膜/浆，细胞胞膜和(或)胞核内出现棕黄色颗粒；β-连环蛋白仅半定量分析胞质和(或)胞核阳性表达情况，Ki-67蛋白阳性定位于细胞核[1]。

2结果

2.1临床资料(1)性别和年龄：85例中男性49例，女性36例，男女比例为1.36∶1，汉族36例，维吾尔族36例，回族8例，哈萨克族5例。发病年龄7个月～37岁，平均发病年龄(9.35±1.18)岁。(2)肿瘤原发部位：75例病变位于小脑(其中59例位于小脑半球，16例位于小脑蚓部)，10例肿瘤分别位于脊髓(5例)、四脑室(1例)、颞叶(1例)、额叶(1例)、枕叶(1例)、中脑(1例)。(3)临床症状：主要症状取决于肿瘤原发部位，小脑肿瘤首发症状大多为头痛、眩晕、呕吐、视乳头水肿、共济失调或步态不稳 ；脊髓肿瘤因肿瘤位置不同而表现为相应脊髓节段受压后表现出感觉和(或)运动障碍、肢体自发性疼痛；病变位于四脑室、中脑肿瘤主要表现为头痛、眩晕、视力下降、视物模糊；病变位于大脑半球主要表现为头痛、抽搐、昏迷、大小便失禁等。

2.2组织病理学特征

2.2.1大体检查肿瘤呈圆形、椭圆形或形状不规则，以实性病灶为主，肿瘤最大直径2.0～5.0 cm,与周围正常组织常分界不清，呈弥漫浸润性生长；呈灰紫色, 质地较软, 常有假包膜形成；出血及肿瘤性坏死较常见；肿瘤位于小脑的蚓部者, 常长入第四脑室, 约10%的肿瘤呈偏心性生长于一侧小脑半球。

2.2.2镜下检查(1)经典型髓母细胞瘤62例。多位于小脑蚓部，纤维性菊形团多见, 部分瘤细胞向神经元或神经胶质细胞分化, 间质及瘤细胞内常无网状纤维及结缔组织分布,肿瘤性血管成分少见(图1)；(2)促纤维增生/结节型15例。多位于小脑半球, 肿瘤细胞易侵犯脑膜, 继发软脑膜纤维结缔组织增生, 瘤细胞小圆形, 串列于纤维束间，银染显示多数网状纤维分布,部分瘤组织出现结节状或旋涡状, 即苍白岛形成(图2)；(3)广泛结节型8例。广泛结节型既往称为小脑神经母细胞瘤, 镜下可见广泛结节样结构,瘤细胞体积较小, 核圆形, 类似于中枢神经细胞瘤细胞；(4)大细胞/间变型未见。表现为具有大而圆形细胞核, 细胞间缺乏黏附性。

2.3免疫组织化学染色染色结果显示Syn阳性表达率较高，为64%；β-catenin蛋白在髓母细胞瘤中阳性表达率为45%，表现为细胞浆和(或)细胞核阳性(图3)；GFAP阳性率为50%(40例)，阳性细胞呈灶状或散在分布于瘤组织中间；35例NF染色呈阳性表达，主要为单个或小灶状分布的瘤细胞；CD99多数为弱阳性表达，ki-67增殖指数较高，平均约60%(图4)；Vimentin、CK、Neu-N、EMA均呈阴性表达。

图1经典型髓母细胞瘤(HE×200)

图2结节型髓母细胞瘤(HE×200)

图3髓母细胞瘤β-catenin蛋白核阳性表达(Envision法×400)

图4髓母细胞瘤Ki-67蛋白核阳性表达(Envision法×400)

3讨论

髓母细胞瘤为好发于儿童后颅窝的胚胎性神经上皮源性高度恶性肿瘤,其占儿童中枢神经系统肿瘤的12%～25%, 发病高峰年龄为(7.00±1.69)岁，75%患者年龄<15岁，约65%的患者为男性。成人发病率较低，约占成人中枢神经系统肿瘤的0.4%～1%[2-4]。肿瘤恶性程度较高, 呈弥漫浸润性生长, 并具有可沿脑脊液播散、种植性转移等特点。

依据2007版WHO中枢神经系统肿瘤分类标准，髓母细胞瘤分为4种亚型: 经典型髓母细胞瘤、促纤维增生/结节型髓母细胞瘤、髓母细胞瘤伴广泛结节、间变性髓母细胞瘤/大细胞型髓母细胞瘤[5]。本研究中经典型62例，促纤维增生型15例，结节型8例，未见明确大细胞/间变型髓母细胞瘤。8例结节型髓母细胞瘤患者中4例发病年龄<3岁，促纤维增生型患儿年龄较文献[6]报道稍大。有研究显示间变性细胞髓母细胞瘤常表现转移, 而且预后不好[6-7]。

本研究显示β-catenin在髓母细胞瘤中的阳性表达率为45%，其中促纤维增生型阳性表达阳性率稍高于其他亚型，与武文浩等[8]报道的结果较一致。相关研究表明在胶质瘤中β-catenin表达的阳性率具有随肿瘤细胞恶性程度增高而增高的特点，且与患者的预后密切相关[9-11]。Ellison等[12]指出β-catenin核阳性表达的儿童患者，若同时有远处转移或为间变性大细胞型髓母细胞瘤时，其预后仍然较好，表明β-catenin是一个重要的独覆预后影响因子。肿瘤细胞增殖指数的高表达对肿瘤生物学行为、临床治疗和判断预后等具有重要意义, Ki-67 表达出现于肿瘤细胞有丝分裂G0、G1早期以外的细胞分裂周期中, 并在有丝分裂完成后迅速降解而失去抗原表面决定簇, 因此成为评价细胞增殖活性的准确、简单、可靠的预后指标[ 13-14]。本研究结果表明，间变型髓母细胞瘤Ki-67的表达比其他类型髓母细胞瘤高，说明Ki-67表达与细胞分化有关，与文献[15-16]报道结果一致 ，Ki-67增殖指数偏高，提示患者预后不良。

目前对髓母细胞的研究尚缺乏较准确的预后指标，β-catenin表达或将应用于髓母细胞瘤的分子学分型,并作为髓母细胞瘤指导治疗和判断预后的指标；Ki-67蛋白可能共同参与调控细胞凋亡，但其间的关系以及如何相互影响，仍值得进一步研究。β-catenin和Ki-67的检测可能成为髓母细胞瘤判断预后的重要指标。

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(本文编辑杨晨晨)

通信作者：董粟心,女,主任医师,研究方向:妇科及计划生育，E-maill: DONGSUXN@126.com。