微环境治疗改善难治性创面细菌耐药疗效分析

罗艺，练慧斌，鞠海宾，主父中印江苏省苏北人民医院，江苏扬州 225001

微环境治疗改善难治性创面细菌耐药疗效分析

罗艺，练慧斌，鞠海宾，主父中印
江苏省苏北人民医院，江苏扬州 225001

目的探讨创面微环境个体化治疗在改善难治性创面细菌耐药中的应用。方法整群选取2013年6月—2015年6月期间在该院完成治疗的63例非手术难治性创面患者随机分为个体化治疗组和常规治疗组，个体化治疗组31例，常规治疗组32例，治疗前比较两组患者在性别、年龄方面差异无统计学意义。在全身治疗的基础上，将耐药突变选择窗理论应用于临床，设计创面微环境个体化治疗方案，对两组患者治疗前后分别进行创面分泌物细菌培养及药敏试验检测，统计分析所得数据。结果个体化治疗组中9例（9/31）检出耐药菌，常规治疗组中21（21/32）例检出耐药菌，差异有统计学意义（χ2=8.45，P＜0.05）。结论创面微环境个体化治疗能够有效的改善难治性创面患者治疗中广泛耐药菌感染状况。

难治性创面；耐药突变选择窗理论；个体化治疗方案

难治性创面通常可以理解为在各种内在或外界因素作用下创面不能通过正常的创面愈合进程达到愈合，进入一种病理性炎症反应状态，局部组织缺血、乏氧、营养代谢障碍，从而导致创面经久难愈[1]。创面上存在的大量变性、坏死物质及渗出的组织液给病原菌提供了良好的培养基而造成了创面病原菌感染，若不能及时、有效的将其控制，大量繁殖的细菌可以侵袭临近及深层组织，可以进入血液循环，不仅影响创面的愈合[2]，更可能引起全身感染、败血症、感染中毒性休克、甚至死亡。所以，控制感染是治疗难治性创面的一个重要环节，而全身应用抗生素是治疗感染极其有效且相当重要的手段之一，但随着抗生素的大量应用而出现的各种耐药、甚至多重耐压菌株使得临床医师在选择有效抗生素的时候左右为难[3]。为了寻求能尽量避免耐药菌的产生，更有效的控制创面感染的治疗方法，根据耐药突变选择窗理论（Mutant Selection Windows,MSW）[4]制定了创面微环境个体化治疗方案，并在2013年6月—2015年6月间应用于临床，取得了一定的效果，为阻止新的耐药株的出现、更有效的治愈感染性疾病提供了新的思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

整群选取该院2013年6月—2015年6月期间收治的符合如下条件的患者共63例：①诊断为褥疮、下肢静脉性溃疡、深度烧伤创面、外伤后皮肤坏死等难治性创面，且存在创面感染；②入院时评估患者该处创面短时间（2周）内在该院现有医疗条件治疗下将难以愈合，或不能满足植皮条件经手术植皮愈合，或是患方坚持不同意手术治疗的；③没有严重肝、肾、心功能损害的。经伦理委员会批准并取得患方知情同意后按照随机数字表法分为个体化治疗组和常规治疗组，排除个体化治疗组中因转科而无法完成治疗的2例，个体化治疗组31例，其中男18例，女13例，年龄18～78岁，平均(48.3±17.3)岁；常规治疗组32例，其中男22例，女10例，年龄21～89岁，平均(41.3±16.0)岁。对两组患者在性别、年龄方面进行比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 全身情况治疗 该研究中63例患者均取得创面分泌物细菌培养阳性结果，均根据病原学证据选择敏感抗生素，按照该药的药品说明书确定其用法与用量进行抗感染治疗，并据患者个体情况给予相应的营养支持，提供充足的能量、蛋白质、维生素等，改善营养状况，积极纠正贫血以及低蛋白血症，并注意调控血糖，强化呼吸道管理，尽量避免出现院内呼吸道、泌尿系感染、下肢静脉血栓等情况。

1.2.2 局部创面治疗 常规治疗组每日进行常规换药治疗，不人为限定每日换药时间，采用0.2%洗必泰或碘伏进行创面消毒，以0.9%生理盐水冲洗，尽量清除创面分泌物及坏死组织，无菌敷料妥善包扎。

个体化治疗组中，每日根据患者当前所使用的敏感抗生素的药品说明书在其达到药物峰浓度后进行创面微环境治疗，根据创面情况，若创面坏死组织残留较多，则在常规消毒、清创后应用磺胺嘧啶银乳膏均匀涂于创面，厚约2 mm，并超出创缘约1～2 cm，促进创面蚕食脱痂，再依次用凡士林纱布、无菌纱布覆盖创面并妥善包扎；若创面坏死组织残留较少，但肉芽生长欠佳，则在消毒、清创后应用本院自制优锁溶液湿敷，再用无菌敷料包扎，如若创面渗出较多，则根据实际情况增加换药次数。从而改变细菌已适应的创面环境，以多种选择压力同时作用于细菌，减少耐药菌株的选择优势，约两周后重新评估创面，对于再次进行创面分泌物细菌培养，每位患者均同时进行3组细菌培养及药敏试验。

1.3 观测指标

1.3.1 创面评价 根据治疗前后患者创面，以创面完全愈合；创面缩小，部分愈合（创面缩小面积大于原面积的20%，但并未完全愈合）以及创面较治疗前变化不明显（创面缩小面积小于原面积的20%）为标准评价创面情况。

1.3.2 创面分泌物细菌培养指标 对于每位患者，凡是治疗后所进行3组创面分泌物细菌培养及药敏试验中有一组结果为耐药菌生长便记为筛选出耐药菌。

1.4 统计方法

采用SPSS 17.0统计学软件分析数据，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 创面愈合情况

所有63例患者治疗后创面均未完全愈合，其中个体化治疗组创面部分愈合的5例，较治疗前无明显变化的26例；常规治疗组创面部分愈合的4例，较治疗前无明显变化的28例，两组相较差异无统计学意义（χ2=0.17，P＞0.05）。

2.2 耐药菌检出情况

个体化治疗组中9例筛选出耐药菌，常规治疗组中21例筛选出耐药菌，两组相较差异无统计学意义（χ2=8.45，P＜0.05）。

3 讨论

在该研究中，不管是常规治疗组还是个体化治疗组，所有63例患者经2周左右的规律换药治疗，其合并感染的创面愈合趋势并不明显，总共仅9例患者创面较治疗前缩小超过20%。这也印证了目前我们对难治性创面的认识。难治性创面的特点是长期、慢性病理性炎症，经常规治疗创面在短时间内难以出现明显的好转，表现为创面感染难以控制，创底变性、坏死组织难以彻底清除，可能伴有骨外露，肉芽生长不新鲜，创面范围难以缩小，甚至可能有扩大趋势[5]。而难治性创面常常合并的感染经抗生素治疗后往往在一段时间后检出耐药菌，临床治疗棘手[6]。陈方凯等[7]在应用美宝烧伤湿润膏治疗一例胫前难治性创面过程中，共进行创面分泌物细菌培养12次，其中前9次结果为鲍曼不动杆菌2次、鲁菲不动杆菌2次、醋酸钙不动杆菌1次、弗劳地枸橼酸杆菌1次、肺炎克雷伯菌3次，历经156 d治疗后方才转为正常菌群生长。

在该研究中，个体化治疗组中仅9例检出耐药菌，而常规治疗组中22例检出耐药菌，表明基于耐药突变选择窗理论的微环境个体化治疗组在减少耐药菌检出方面较常规治疗组有显著优势。耐药突变选择窗理论认为当药物浓度低于最低抑菌浓度（Minimal inhibition concentration,MIC）时，抗菌药物因浓度太低而达不到杀菌效果，同时因不存在选择压力而不会促使耐药菌株的选择性增殖；当药物浓度高于防耐药变异浓度（Mu tant prevention concentration,MPC）时，只有发生2次或2次以上耐药突变的菌株才被选择，因菌株很难同时具备2个或2个以上的耐药突变位点而难以出现选择性扩增；MIC与MPC之间即为耐药突变选择窗，若药物浓度处于耐药突变选择窗中，虽然抗菌药物能产生杀菌效果，但发生一次耐药突变的细菌就能出现选择性增殖，逐渐表现出临床耐药[8]。对于大多数药物而言，要么血浆或组织液中药物浓度很难超过MPC，要么该浓度将引起患者严重的不良反应[9]。所以增加一种或多种选择条件是关闭耐药突变选择窗的有效方法，比如联合用药[10]。

优锁溶液是将12.5 g的漂白粉和12.5 g的硼酸碾细、混匀后加入1 000 mL的蒸馏水，摇匀、静置24 h，然后取上面的澄清液体而得。磺胺嘧啶银乳膏[13]在国内被广泛应用于各阶段的烧伤治疗中，此药的抗菌作用归功于银离子和磺胺嘧啶2个方面。对于难治性创面感染的患者来说，由于感染灶即是创面，大多位于体表，可以通过外科手段直接减少创面细菌量、改变创面微环境使之不利于细菌的生长、繁殖，从而可以将创面微环境治疗作为一个选择压力，将根据药敏试验选择的抗生素达到MIC作为一个选择压力，同时施加这2个选择压力，则可以关闭或是缩小耐药突变选择窗，可以有效的减少治疗过程中新的耐药菌株的出现。

而适当改变创面酸碱性，Na+、K+、HCO3-等离子浓度是否能起到类似效果将是我们下一步的研究方向。

4 结语

通过临床经验总结，在坏死组织较多的创面应用磺胺嘧啶银乳膏，坏死组织减少后使用优锁溶液湿敷创面，取得了较好的抗菌效果。并且，结合防耐药突变选择窗理论，选择合适的创面微环境治疗时机，减少了耐药菌株的选择优势，有效的阻止了难治性创面治疗过程中耐药菌株的广泛出现，为创面尽早愈合创造了条件，取得了良好的治疗效果。

[1]Firsov AA,Portnoy YA,Strukova EN,et al.Predicting bacterial resistance using the time inside the mutant selection window:possibilities and limitations[J].Int J Antimicrob A-gents,2014,44(4):301-305.

[2]李全,王凌峰.难愈性创面治疗新进展[J].中华损伤与修复杂志:电子版,2012,7(4):61-64.

[3]DrlicaK.Antibioticresistance:can we beat the bugs[J].Drug Discov Today,2001(6):714-716.

[4]Zhao XL,DrlicaK.Restricting the selection of antibioticresistant mutant s:a general strategy derived f romfluoroquinolone studies[J].Clin Infect Dis,2006,33(3):147-156.

[5]刘强(综述),邵家松(审校).慢性难愈性创面的形成机制及治疗进展[J].中国临床新医学,2013(9):917-920.

[6]郭海水,路远.慢性难愈性创面综合治疗方法探讨[J].山西医药杂志,2014(9):1052-1054.

[7]陈方凯,李晓辉,龚海粟,等.MEBT/MEBO治疗慢性难愈性创面的临床疗效分析[J].中国烧伤创疡杂志,2014,26(2): 119-124.

[8]阮兆娟.抗生素联合应用对细菌耐药突变选择窗影响的研究进展[J].中国医疗前沿,2013(23):20.

[9]Zhang B,Gu X,Li Y,et al.In vivo evaluation of mutant selection window of cefquinome against Escherichia coli in piglet tissue-cage model[J].BMC Vet Res,2014,16(10):297.

[10]邵世峰.抗生素联合应用对细菌耐药突变选择窗影响的研究进展[J].医学综述,2012,18(15):2447-2449.

Clinical Analysis of Individualized Treatment for Microenvironment in Reducing Occurrence of Strain with Bacterial Drug Resistance in Treatment of Refractory Wounds

LUO Yi,LIAN Hui-Bin,JU Hai-Bin,ZHUFU Zhong-yin
Department of Burn and Plastic Surgery,Subei People's Hospital,Yangzhou,Jiangsu Province,225001 China

ObjectiveTo investigate the clinical value of the individualized treatment for microenvironment in reducing occurrence of strain with bacterial drug resistance in the treatment of refractory wounds.Methods63 patients hospitalized in our wards from June 2013 to June 2015 were divided into the individual treatment group (ITG,n=31)and the conventional treatment group (CTG,n=32)according to the random number table.There were no differences in sex or age before treatment between the two groups.The individualized treatment for microenvironment was made according to the mutant selection windows theory,which was used in guiding the clinical treatment.Patients in both groups were treated with internal medical therapy and nursing,and individualized treatment were added to study group,while conventional treatment were added to control group.Bacterial culture of wound exudate and drug sensitivity test were performed before and after treatment in two groups.The data obtained were employed to proceed on the statistical analysis and the table production.Results9 cases（9/31）in ITG were proved to be infected by drug-resistance bacteria,compared with 21 cases（21/32）in CTG. Significant differences were found between the two groups,χ2=8.45,P＜0.05.ConclusionIt is effective to use the individualized treatment for microenvironment to reduce occurrence of strain with bacterial drug resistance in the treatment of refractory wounds.

Refractory wounds;Mutant selection windows;Individual treatment

R5

A

1674-0742（2015）11（c）－0105-03

10.16662/j.cnki.1674-0742.2015.33.105

2015-08-25）

罗艺（1985.8-），男，四川人，博士，主治医师，研究方向：各种烧伤及急慢性创面的治疗。

练慧斌（1983.8-），男，江苏人，硕士，主治医师，研究方向：急慢性创面的治疗、各种烧伤的急救。