急性缺血性卒中静脉应用阿替普酶纳入及排除标准的科学声明（第十部分）美国心脏协会/美国卒中协会致医疗卫生专业人员的声明

译者及校译者：沈东超，王子璇，肖伏龙，张玮艺，张潇潇，张宁，王春雪

（接上期）

31.6 心因性/转换性/诈病性卒中模拟病

除了强调在治疗前确定临床表现与急性缺血性卒中相一致的重要性以外，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）说明和2013年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）指南均未对卒中模拟病（stroke mimics，SM）作出任何特定的描述。

静脉应用阿替普酶是唯一批准用于3 h内（对某些选择病例为4.5 h）急性缺血性卒中患者的有效治疗。随着开始治疗时间距症状出现时间的延迟，静脉阿替普酶治疗的获益会迅速下降。卒中团队旨在于有限的时间内对患者进行快速的评价、诊断和治疗。有时一些伴有急性卒中症状和体征的患者会被最终证实为非脑血管疾病，即所谓的模拟病。如果未对模拟病迅速作出正确的诊断，SM患者有可能会接受静脉阿替普酶治疗。对无急性缺血性卒中的患者错误地应用阿替普酶也会带来一定的风险和伤害，包括不同程度的颅内和颅外出血，过敏现象如血管性水肿，相关药物资源的浪费及应用药物后需强制于重症监护室进行溶栓后的观察。在基于医院的登记中，急性卒中综合征患者最后证实为模拟病的比例为1%～25%。人们普遍认为急性卒中模拟病患者在静脉应用阿替普酶后不可能出现严重的并发症。多个单中心的小样本研究也没有SM患者静脉使用阿替普酶后出现严重并发症的报道。Zinkstok等设计了一项研究，旨在于一大型接受静脉阿替普酶治疗的患者队列中探索SM的发生率和临床特征，并评价SM患者静脉应用阿替普酶的安全性。Zinkstok等联合了12家欧洲卒中中心进行了一项多中心的观察性研究，共连续纳入了5581例接受静脉阿替普酶治疗的患者。研究者对SM的发生和临床特征及其最终诊断进行了回顾性的判定。在安全性方面，研究者比较了SM患者和缺血性卒中患者的症状性脑出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）发生率[欧洲协作性急性卒中研究Ⅱ（European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASSⅡ）定义]。

在这些患者中，最终有100例[1.8%，95%可信区间（confidence interval，CI）1.5～2.2]的最终诊断为卒中以外的其他原因。SM患者更年轻，女性更多，除吸烟和既往卒中或短暂性脑缺血发作外，有更少的血管危险因素。SM患者较急性缺血性卒中患者接受治疗的时间点更晚。SM队列的组成如下：癫痫发作41%，心因性障碍28%，偏头痛12%，脱髓鞘5%，脑炎3%，脑肿瘤2%，周围性前庭疾病1%，后部可逆性脑病综合征1%，臂丛疾病1%，低血糖1%，鼻窦炎1%，药物和酒精中毒1%，颈椎病1%，原因不明（但确定不是缺血性卒中）2%。1例76岁的男性最终被诊断为癫痫发作，治疗后出现了sICH（ECASS Ⅱ）导致偏盲，其在3个月时结局良好。另1例73岁的患者诊断为与术后缺损相关的癫痫发作，在sICH[美国国立神经疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）标准]后恢复得非常好。与缺血性卒中患者相比，模拟病患者的sICH（任何定义）发生率更低。这一队列中的模拟病患者，无人发生致命的sICH。在3个月随访时，有2例SM患者死亡，1例为86岁男性，在3个月随访期前的2周时突然死亡；另1例为75岁患者，死于脑肿瘤。如人们所料，接受静脉阿替普酶治疗的SM患者3个月时有更多地获得了良好（87.5% vs 55.5%）和极好（75.0%vs 39.5%）的结局（两者均P＜0.0001）。这一队列中缺血性卒中和SM患者静脉应用阿替普酶后的安全终点数据如下：sICH（NINDS），7.9%（95%CI 7.2～8.7）vs 2.0%（95%CI 0.3～7.1），P=0.030；sICH（EC A SS Ⅱ），5.5%（95%CI 4.9～6.1）vs 1.0%（95%CI 0.0～5.0），P=0.049；致命性ICH，2.7%（95%CI 2.2～3.1）vs 0.0（95%CI 0.0～3.7），P=0.115；死亡率，14.4%（95%CI 13.4～15.3）vs 2.1%（95%CI 0.3～7.3），P＜0.0001；口舌水肿，1.0%（95%CI 0.1～1.5）vs 0.0（95%CI 0.0～7.4），P=1.00。这是截至目前最大的连续SM患者静脉应用阿替普酶的队列，该研究提示接受静脉阿替普酶治疗的SM患者比例很小，而且阿替普酶在SM患者中的应用是安全的，因为sICH的发生率很低，SM患者中发生的死亡也与应用阿替普酶无关。

Zinkstok等报道10项研究中共计3916例接受静脉阿替普酶治疗的患者中有219例SM患者，另有5篇病例报道。所有研究均在三级医院完成。这些三级医院中有3家还包括了卫星医院。除了1项研究外，其余研究均在基于医院的卒中登记中采用回顾性的方法识别SM患者。这些研究明确提示SM患者静脉应用阿替普酶是安全的，无致命性sICH的报道。一篇病例报道描述了1例合并多形性成胶质细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）的SM患者在静脉应用阿替普酶后发生了sICH。阿替普酶治疗的非急性缺血性卒中患者的共有特征包括，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分更低，基线时功能缺损更轻，更年轻，结局更好，血压更低，有精神病史的可能性更高，住院时长更短。

31.6.1 心因性/转换性/诈病性卒中模拟病：建议

SM人群发生症状性颅内出血的风险很低，因此，相较于延迟治疗以发现其他诊断，可能更推荐对此类患者启用静脉阿替普酶治疗（Ⅱa级推荐；B级证据）。

31.7 导管操作环境/血管内治疗并发症/卒中综合征

FDA说明强调近期于不宜压迫处进行动脉穿刺的患者应用阿替普酶的出血风险。FDA说明和2013年AHA/ASA指南均未特别提及冠状动脉或脑血管导管血管造影术后发生缺血性卒中并发症的患者是否可以静脉应用阿替普酶及其风险。

血管造影术后静脉应用阿替普酶的常见并发症包括股动脉入口处血肿、脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）和动脉夹层。大部分研究均未发现任何显著地与血管造影术后静脉使用阿替普酶相关的并发症。在脑缺血多重机械血栓清除（Multi Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia，Multi MERCI）试验中，11例（9.9%）患者发生了操作相关的严重不良事件，但仅有5例（4.5%）患者出现了临床显著的操作并发症。接受静脉阿替普酶治疗的患者中无人发生临床显著的操作并发症。在将Solitaire血流恢复装置与Merci取栓器对急性缺血性卒中患者的作用进行比较的“Solitaire支架取栓作为首要血管内治疗（Solitaire With the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment，SWIFT）”试验中，接受Solitaire装置治疗的患者队列里，进行或不进行静脉阿替普酶治疗的患者，其并发症的差异无显著性。

在美国目前的临床实践中，进行诊断性心脏导管检查的患者中卒中发生率为0.05%～0.1%，经皮冠状动脉介入治疗患者的卒中发生率为0.18%～0.44%。诊断性脑动脉造影的卒中发生率＜1%。基于目前有限的病例系列报道，正在进行（或近期进行过）心脏或脑动脉造影手术的急性缺血性卒中患者，若其进行立即的脑血管内介入治疗，包括在适合的情况下局部应用阿替普酶及颅内动脉闭塞适于进行血管造影时，可获得良好结局。许多情况下立即进行血管内治疗并不可行，但仍可考虑静脉应用阿替普酶，这取决于是否满足通常的入组标准。应按照2013年AHA/ASA指南所列出的一般原则对此类卒中患者进行治疗。因为接受心脏或脑血管造影术的患者通常都会同时服用抗凝和抗血小板药物，本声明已在前文中阐述术后卒中出现并发症进行静脉阿替普酶治疗的判定标准。

31.7.1 导管操作环境/血管内治疗并发症/卒中综合征：建议

对心脏或脑血管造影术后出现急性缺血性卒中并发症的患者进行静脉阿替普酶治疗是合理的，这取决于患者是否满足通常的入组标准（Ⅱ级推荐；A级证据）。

31.8 无责任能力患者的知情同意

与所有风险的治疗措施一样，需对患者就静脉阿替普酶给予详细告知并获得其知情同意。

在短暂的时间窗内决定某一急性缺血性卒中患者是否采用静脉阿替普酶治疗，对患者、其家庭成员和急诊医护人员均是一项挑战。直观的展示有助于个体定量和定性地迅速了解与静脉应用阿替普酶相关的健康获益和风险。

对于无责任能力的患者，必须获得其法定代理人的同意。可由医师将告知的对话讨论进行详细记录。在某些情况下，患者或代理人必须书面签署同意书，表明已被告知治疗的风险和获益。在紧急情况下，当患者无责任能力而又没有法定代理人在场可以提供代理同意时，继续进行纤溶治疗在伦理上和法律上都是被允许的。法律和伦理上都公认，当紧急情况下患者没有决策能力，也无代理的决策制定人，而必须立即进行治疗以避免发生更严重的伤害时，可以无须获得知情同意。FDA和美国卫生与人力资源部和世界医学联盟设定的监管先例均支持当患者无决策能力，而在治疗时间窗内又无法获得其代理人的同意时，可以静脉使用阿替普酶。

31.8.1 无责任能力患者的知情同意：建议

（1）在紧急情况下，当患者无责任能力又没有法定代理人可以立即作出代理同意时，推荐对符合标准的急性缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗（Ⅰ级推荐；C级证据）。

（2）直观地展示静脉阿替普酶治疗的获益和风险有助于共同制订治疗方案决策及进行知情同意的告知及签署（Ⅱa级推荐；B级证据）。

31.9 合并应用抗血小板药物

尽管急性心肌梗死（myocardial infarction，MI）和肺栓塞患者会在静脉应用阿替普酶时或之后合并应用抗血小板药物，但FDA说明中警示，静脉给予阿替普酶合并应用抗血小板药物在急性缺血性卒中患者管理中的安全性仍然未知。

急性缺血性卒中患者经常会使用阿司匹林和其他抗血小板药物。目前的阿替普酶登记研究和试验显示，30%～50%接受阿替普酶治疗的患者会同时服用阿司匹林或其他抗血小板药物。抗血小板药物可通过改善血管再通来增强阿替普酶的作用，但也会增加应用阿替普酶后sICH发生的风险。本部分将对因其他适应证而正在服用抗血小板药物的患者使用阿替普酶和静脉输注阿替普酶后较快给予抗血小板药物的安全性和有效性进行回顾。

在缺血性卒中发生前正在服用抗血小板药物的患者，可因抗血小板药物易化血管再通或预防早期复发而使结局得以改善。然而卒中登记分析和临床试验数据显示，预防性服用抗血小板药物的患者发生卒中，进行阿替普酶治疗后，其致残率和死亡率较未服用者并无降低。在脑缺血溶栓中联合使用经颅超声和系统性组织型纤溶酶原激活物（Combined Lysis of Thrombus in Brain Ischemia Using Transcranial Ultrasound and Systemic TPA，CLOTBUST）试验的一项次要分析显示，预防性使用阿司匹林的患者其大脑中动脉闭塞再通率与未服用时并无差异。

在2项NINDS试验、ECASSⅢ试验和第三次国际卒中试验（Third International Stroke Trial，IST-3）的方案中特别指出，应用阿替普酶24 h内应避免使用阿司匹林。FDA在阿替普酶的包装标识中引用了这些试验的方案规定，并补充说明于24 h内使用抗血小板药物的安全性尚不明确。抗血小板药物联合阿替普酶溶栓治疗缺血性卒中（Antiplatelet Therapy in Combination With Alteplase Thrombolysis in Ischemic Stroke，ARTIS）试验对阿替普酶治疗联合阿司匹林的有效性进行了评价。在这一试验中，患者被随机分配至阿司匹林300 mg静脉注射和安慰剂组。该试验因阿司匹林治疗组的sICH风险显著增加而在入组642例患者后提前中止（4.3% vs 1.6%，P=0.04）。阿司匹林组与安慰剂组获得良好结局的比例[定义为改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）得分0～2分]差异并无显著性（54.0% vs 57.2%，P=0.42）。此前有证据显示，阿替普酶治疗后很快给予阿司匹林治疗的患者其伤害风险增加，抗血小板药物联合阿替普酶溶栓治疗缺血性卒中（Antiplatelet Therapy in Combination With Alteplase Thrombolysis in Ischemic Stroke，ARTIS）试验的结果与此相一致。意大利多中心急性卒中试验（Multicentre Acute Stroke Trial-Italy，MAST-I）将入组患者随机分配至联合应用链激酶和阿司匹林组或单独应用链激酶组，发现合并应用阿司匹林会增加致命性颅内出血的风险。一项有关溶栓试验的Cochrane综述发现，溶栓后更早应用抗血小板药物会增加死亡风险，而增加的风险大部分发生于24 h内。在某些血栓形成风险很高的情况下，如患者近期进行过支架置入，是否值得冒着症状性出血发生风险增加风险而早期应用抗血小板药物仍不得知。近期的一项早期研究已证实，低剂量静脉应用阿替普酶联合静脉应用抗血小板药物依菲巴特的方案是安全的。一项更大型的研究正在验证这一方案的有效性。

单中心研究、小型多中心研究和临床试验对卒中前服用抗血小板药物的sICH风险的结果不相一致。这些矛盾的结果可能是由样本量不足和发表偏倚造成的。在国际卒中溶栓登记研究（Safe Implementation of Treatments in Stroke–International Stroke Thrombolysis Registry，SITS-ISTR）的31 627例接受阿替普酶治疗的患者中，对NIHSS评分、血糖、年龄、收缩压、体重、发作至治疗的时间和高血压病史进行校正后，多变量分析显示，卒中前使用单一抗血小板药物会使sICH风险增加1.8倍（95%CI 1.5～2.1），卒中前使用阿司匹林联合氯吡格雷的双抗治疗会使sICH风险增加3.2倍（95%CI 1.9～5.2）。与之相反，在遵循指南临床研究（Get With The Guidelines，GWTG）登记的10 242例接受阿替普酶治疗的患者中，抗血小板药物使用者的sICH风险增加了1.29倍（未发表数据），但最终的sICH预测模型并不包括使用抗血小板药物，而包括NIHSS评分、年龄、收缩压、血糖水平、亚裔和性别。这一研究的数据库中缺少使用双抗药物患者的相关数据，因此无法进行分析。这2项大型研究结果互相矛盾的原因并不清楚，但可能与样本量、人群特征、sICH的分类（欧洲研究使用了更为保守的STIS-MOST定义，而美国研究使用了更为宽泛的NINDS定义）或抗血小板药物种类和剂量的差异有关。总之，目前的证据提示，抗血小板药物单药治疗可能与sICH风险轻度增加相关，而双抗药物治疗可能与更高的出血风险相关。未来需要更多有关不同药物种类和剂量，以及抗血小板药物与低剂量华法林或近期的新型口服抗凝血剂（oral anticoagulants，OAC）联合使用的安全性的数据。

尽管卒中前服用抗血小板药物会增加接受阿替普酶治疗患者的sICH风险，临床试验证据提示此类患者应用阿替普酶仍然有效。NINDS阿替普酶卒中试验和IST-3试验的亚组分析均显示，卒中前服用抗血小板药物的患者其阿替普酶的有效性与未服抗血小板药物者的差异无显著性。在2项NINDS阿替普酶卒中试验中，卒中前使用或不使用抗血小板药物，其静脉应用阿替普酶的作用并无差异（即并无交互作用，P=0.68）。在IST-3试验中，1562例卒中前服用抗血小板药物的患者获得良好结局可能性为1.2（95%CI0.87～1.65），11 473例未使用者为（95%CI0.87～1.65）（交互作用P=0.38）。因此，卒中前服用抗血小板药物的患者溶栓的获益似乎大于sICH风险增加带来的害处，而使卒中前应用抗血小板药物并接受静脉阿替普酶治疗患者的功能结局整体上有所改善。向卒中前服用抗血小板药物的患者及其家属说明，虽然应用阿替普酶会使出血风险有小幅增加，但出血风险增加并不会抵消使用阿替普酶带来的获益，这样的建议是合理的。这些试验或将抗血小板单药治疗与联合治疗一起分析，或仅分析了单独应用阿司匹林的情况。因此，没有有关阿替普酶与抗血小板药物联合使用有效性的单独数据。此外，抗血小板药物联合治疗较为罕见，但因联合治疗在心血管疾病方面适应证的扩大，其应用也开始日渐普遍；因此，目前临床上联合治疗的情况多于既往试验中抗血小板药物联合治疗的情况。既往观察性SITS-ISTR登记共纳入了11 865例患者，其中包括151例卒中前服用阿司匹林和氯吡格雷的患者，其阿替普酶相关性sICH（NINDS定义）的风险要高于未服用抗血小板药物的患者[比值比（odds ratio，OR）1.74，95%CI1.11～2.73]，但两组良好结局（定义为mRS0～1分）的可能性相似（OR0.89，95%CI0.62～1.29）。

目前尚无已发表数据能够提供有关阿替普酶联合不同剂量抗血小板药物治疗（例如，给予负荷剂量的氯吡格雷，或正在使用普拉格雷或替格瑞洛的患者）有效性或安全性的数据。也无有关近期接受静脉糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗患者静脉应用阿替普酶有效性或安全性的数据。然而，此前一项应用阿昔单抗治疗急性缺血性卒中的随机试验因治疗组的sICH风险较安慰剂组增加而被提前中止，提示其安全性有待考虑。

31.9.1 合并应用抗血小板药物：建议

（1）不推荐在静脉应用阿替普酶24 h内联合应用阿司匹林（或其他抗血小板药物）（Ⅲ级推荐；C级证据）。

（2）在临床试验以外，不推荐联合应用其他可抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的静脉抗血小板药物（Ⅲ级推荐；B级证据）。

（3）在有阿替普酶治疗获益超过可能轻度增加的sICH风险的证据时，可推荐接受抗血小板药物单药治疗的患者静脉应用阿替普酶（Ⅰ级推荐；A级证据）。

（4）在有阿替普酶治疗获益超过可能增加的sICH风险证据时，可推荐可联合抗血小板药物治疗（例如阿司匹林和氯吡格雷）的患者静脉应用阿替普酶（Ⅰ级推荐；B级证据）。

31.10 药物使用（可卡因）

FDA说明和2013年AHA/ASA指南均未对继发于药物使用的缺血性卒中作出任何特别说明，但大多数情况下此类患者均被排除于参加溶栓试验。

非法药物使用，特别是可卡因使用，被认为是年轻人发生急性缺血性卒中的一项危险因素。在巴尔的摩-华盛顿年轻卒中研究中，非法药物使用是18～54岁卒中患者的第五大常见原因，占到9%。2005年的一项基于人群的研究发现，1/5的18～54岁卒中患者存在非法药物使用，6.6%的患者存在可卡因使用。然而可卡因和其他药物的使用不仅局限于年轻人。一项城市三级医院的单中心研究发现，11%的缺血性卒中患者进行尿液毒物筛查时呈可卡因阳性。测试阳性患者中年龄最大者71岁，年龄≥50岁的患者中有9%呈可卡因阳性。

可卡因相关性缺血性卒中的可能机制包括血管收缩、血小板聚集增加、动脉粥样硬化加速和血管细胞死亡导致血管损伤和夹层。目前已发表的最大型的有关可卡因相关性缺血性卒中应用阿替普酶的研究，对29例此类患者与75例接受阿替普酶治疗的无药物滥用的缺血性卒中患者进行了比较。尽管可卡因相关性缺血性卒中患者的病情更为严重，可卡因组并无sICH发生，且两组的总体结局相似。

也有研究报道了安非他命和大麻使用者的缺血性卒中情况。但目前并尚无此类患者使用阿替普酶的相关数据。

总之，支持将其他条件符合但使用非法药物的缺血性卒中患者排除于阿替普酶治疗的数据非常有限。

31.10.1 药物使用（可卡因）：建议

治疗医师应该意识到非法药物使用可能是卒中发生的原因之一。在无其他排除标准时，对非法药物使用相关性的急性缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗是合理的（Ⅱa级推荐；C级证据）。

31.11 镰状细胞病

FDA说明和2013年AHA/ASA指南均未对继发于镰状细胞病（sickle cell disease，SCD）的缺血性卒中患者使用阿替普酶作出任何特别说明。

SCD是一种可影响血红蛋白结构的最常见遗传性疾病，主要发生于非洲裔或加勒比黑人人群。通常血红蛋白分子有2种组成成分：α和β。11号染色体的一处编码β亚单位的基因突变导致了SCD的发生。血红蛋白分子的结构改变（称为血红蛋白S）使红细胞变得更加僵硬、不规则和脆弱，不易通过血管且无法变形和有效地输送氧气。

SCD患者可因血管闭塞造成的疼痛发作而导致镰状细胞危象。常见的诱发因素包括低氧、发热、感染、缺水和低温暴露。动脉和静脉性卒中是SCD最为严重的并发症，常见于儿童。镰状细胞病合作研究（Cooperative Study of Sickle Cell Disease，CSSCD）在10年内共纳入了来自23家美国研究中心的4082例SCD患者，卒中（任何类型）的年发生率为0.46%/年。成人SCD患者发生卒中的潜在机制非常多样，可由传统的血管危险因素与镰状细胞危象引起的血管闭塞（可能性较小）联合导致。

镰状细胞基因纯合突变的患儿其卒中发生率更高，为0.61%/年。SCD患者发生卒中的常见危险因素包括血红蛋白低水平、白细胞高计数、高血压、无症状脑梗死、急性胸痛病史和经颅多普勒平均高流速（＞200 cm/s）。镰状细胞贫血的卒中预防试验（Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia，STOP）将130例2～16岁的患儿随机分配至接受输血治疗组（n=63）或标准治疗组（n=67）。STOP研究显示输血治疗可将卒中风险由10%/年降至1%/年。

自此，对经颅多普勒平均流速升高的患者给予最优水化、纠正低血压和低氧血症及交换输血治疗以使其血红蛋白降至低于30%开始成为标准常规。

近期的一项单盲随机化临床试验共纳入了190例罹患镰状细胞贫血的患儿（平均年龄10岁），该研究发现规律的输血治疗较标准治疗可显著降低无症状卒中或卒中复发的风险[观察组：2.0 vs 4.8事件/100风险年；危险度（risk reduction，RR）0.41；95%CI 0.12～0.99；P=0.04]。研究者揭示规律的输血治疗可降低镰状细胞贫血患儿的脑梗死复发率。

有关SCD患者使用阿替普酶的文献非常有限。Sidani等报道了一例携带血红蛋白S的21岁男性患者，出现了广泛的静脉窦血栓，而血细胞交换和静脉肝素治疗均无效，应用阿替普酶后静脉得以再通。目前尚无伴有SCD的动脉性卒中患者应用阿替普酶的文献报道。考虑到SCD患者的卒中发生率较低且对卒中患儿的识别较为困难，不太可能通过随机化试验为此提供证据。本声明前文中已对儿童急性缺血性卒中患者静脉应用阿替普酶的议题作出了详尽说明。

31.11.1 镰状细胞病：建议

（1）对SCD导致的缺血性卒中，其急性管理应包括最优水化、纠正低氧血症和系统性低血压及血液交换以降低血红蛋白S的水平比例（Ⅰ级推荐；B级证据）。

（2）对于伴有SCD的患儿和成年患者出现急性缺血性卒中后静脉应用阿替普酶，目前尚无充足的证据（Ⅱb级推荐；C级证据）。

32 结论/总结

在我们对目前文献的回顾中，支持将个体排除于静脉阿替普酶治疗的证据级别差异很大。某些排除标准已有广泛的科学试验予以研究，例如老年卒中患者、严重卒中患者、合并糖尿病和高血糖患者及计算机断层扫描（computed tomography，CT）上有明显微小早期脑缺血改变的患者，均可从阿替普酶治疗中有明确获益。某些排除标准则可能仅仅基于共识，也不太可能通过随机临床试验对其进行安全性评价，如近期接受过颅内手术的患者。大部分禁忌证或警示介于这两者之间。然而，每一项排除因素不仅在其背后的证据基础上存在差异，其在卒中人群中的发生频率、单一患者合并多重排除因素的可能性及治疗医师的实践经验也均有不同。

我们认为，未来的研究应对以下领域给予高优先级。

（1）轻型缺血性卒中患者的阿替普酶治疗。经过对卒中中心和专家的调查及文献回顾后发现，有很好的证据支持这一议题存在临床均势，即有潜在获益，临床实践可有较广泛的差异，有低于平均水平的治疗风险。轻型卒中阿替普酶有效性及安全性研究[A Study of the Efficacy and Safety of Activase（Alteplase）in Patients With Mild Stroke，PRISMS]试验正在入组患者对此进行评价。若经证实可带来获益，入组轻型患者将极大地增加符合阿替普酶治疗的缺血性卒中患者的数量。我们将会对症状轻微患者中的“症状迅速改善”至仅遗留有轻度缺损的患者加以考虑。我们的小组一致认为，症状得以改善但仍遗留有显著缺损而其他条件均符合标准的患者应当给予阿替普酶治疗。

（2）在既往不符合阿替普酶治疗标准的患者中应用多模式脑成像技术发现治疗候选者。基于组织多样性研发出一种“组织时间窗”而非一种武断的时间窗将非常具有吸引力。这与觉醒卒中（约占缺血性卒中患者的20%）和发作时间不明的卒中患者密切相关。然而，若设想多模式影像可显著影响阿替普酶的入组标准，必须显著拓宽时间窗，可能要距离发作＞8～12 h。考虑到目前患者达到医疗中心的模式，轻度延长时间窗不太可能显著影响入组患者的数量。必须对这些多模式影像技术予以进一步的研究，特别是脑梗死随病情进展在这些影像学技术上的自然演变及影像技术的标准化。

（3）阿替普酶入组/排除标准指南的国际共识/统一。正如在方法学部分所提到的，我们有意地对各国的排除标准和限制没有加以说明，而仅仅聚焦于FDA的规章和AHA/ASA指南。然而，我们认为各国指南的统一化使用是非常有价值的，也可减少对不同指南说明间差异的疑惑。我们认为建立一支致力于统一各国阿替普酶治疗指南的国际化推进小组将是有利的第一步。

（4）使可能接受抗凝治疗的缺血性卒中患者使用阿替普酶治疗。随着人群的老龄化，抗凝的使用将会持续增加，彻底地了解抗凝条件下进行阿替普酶治疗的风险和获益将越发重要。新型抗凝剂的引入使这一议题变得更加复杂，新型药物的相关风险仍不得而知。

（5）围外科操作期或围术期缺血性卒中患者的阿替普酶治疗。我们注意到，一般接受外科操作的患者通常有较高的缺血性卒中风险，但其术后发生出血并发症的风险也很高。每一手术个体都有其各自的出血风险，这使得情况更加复杂，也使对同质人群的研究几乎不可能达到。然而，对一些较为普遍的手术和血管内手术或介入治疗患者进行风险评价将是一个合理的开始，如冠状动脉旁路移植手术或外周血管疾病的修复。此外，针对围术期或围外科操作期患者的卒中预防策略（如停用抗栓药物的风险）展开研究也是十分理想的。

（6）近期曾发生过缺血性卒中的新发急性缺血性卒中患者应用阿替普酶治疗。目前的证据似乎并不支持将既往3个月内曾有缺血性卒中（任何大小、任何严重程度）病史的患者排除于此次急性缺血性卒中的静脉阿替普酶治疗。卒中发生后多久（1 d、1周、1个月或3个月）再次发生卒中时静脉应用阿替普酶是相对安全的，以及如何根据此次卒中距上次卒中的时间、卒中的体积、卒中的严重程度、此前卒中的位置和神经血管成像的特征对本次溶栓的sICH风险增加作出最佳的定量与定性评价，均仍不明了。针对这些问题加以研究，将会增进我们对这一特殊禁忌证背后科学原理的共同理解。

（7）存在残疾与痴呆患者发生急性缺血性卒中的阿替普酶治疗。未来的研究应着重增进对可影响患者溶栓后结局的复杂交互作用的理解。显然，仅年龄一项不应作为排除标准，此前存在极轻微的痴呆也不应该。但随着患者合并症的不断增多，患者获得良好预后的可能性也越小。哪一项最为重要？目前文献中已有多个危险预测得分模型的报道，但其中许多仅可用来预测出血转化的风险。任何风险预测模型研究都应包括出血转化风险和静脉应用阿替普酶后获得结局改善的概率两方面，也应在对照研究中对这些模型加以前瞻性地验证，而不是在流行病学数据的基础上单纯地应用。

撰写小组提示以下议题对于提高/改善阿替普酶治疗的筛选或标准作用不大：

（1）老年卒中患者的治疗评价。尽管美国的卒中专家对老年卒中患者应用阿替普酶的获益有着很好的共识，但这一共识并未推广至其他国家，在FDA的包装说明书中也仍被列为一项警告。然而，我们小组认为目前支持对老年人进行治疗的文献很多，未来的研究也不可能进一步增添这一证据。相反，我们小组建议增加对基层医疗机构的宣教，使其摒弃老年人无法从阿替普酶治疗中获益的观点。

（2）阿替普酶的不常见排除标准。尽管对急性缺血性卒中阿替普酶治疗的每一条入组标准都有详尽的科学支持是最完美不过的，但我们认为那些不常见的排除标准很有可能是无法进行研究的，我们提示应该将有限的资源聚焦于其他的、更高优先级的研究问题。我们将增加几项罕见的排除标准，包括但不限于较小的无症状的未破裂颅内动脉瘤，较小的无症状的无意发现的良性颅内肿瘤，即脑膜瘤。