不宁腿综合征与卒中

张琴，张然，朴影，朱建楠，王赞

不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）与卒中均为神经系统常见疾病，两者均能不同程度地影响患者的生活质量[1-4]。RLS的主要特征为一种强烈活动肢体的欲望，伴或不伴肢体感觉异常，在安静或休息时加重，活动后缓解，80%～90%的RLS合并周期性腿动（periodic leg movements，PLMs），发病机制尚不十分明确，目前认为可能与遗传、铁缺乏或代谢异常、多巴胺系统功能障碍、中枢神经系统兴奋性氨基酸增加等因素有关[1]。RLS分为原发性和继发性两大类，其中继发性RLS常见于铁代谢障碍性疾病如尿毒症、缺铁性贫血和胃切除术后；应用某些抗精神病药物如选择性五羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），抗组胺药物等；继发于神经系统疾病如帕金森病、多发性硬化、周围神经病、卒中等。RLS与卒中之间的关系近年来正逐渐引起研究者的重视。有研究显示RLS增加卒中的发病风险，而且卒中患者RLS发病率也明显升高[2-4]。本文对RLS与卒中研究的进展进行综述。

1 卒中对不宁腿综合征影响

1.1 卒中与不宁腿综合征的关系 研究显示，卒中患者RLS的发病率明显高于普通人群。Lee等[2]在一项卒中并发RLS的研究中发现，137例卒中患者中新发RLS的概率是12.4%。Schlesinger等[3]在一项卒中患者与正常人RLS流行病学对比的研究中发现，149例卒中患者中有21例患RLS，发病率为15%，显著高于正常人群中RLS的发病率（3%）。Marquez-Romero等[4]和Ferre等[5]的研究也证明卒中患者中睡眠障碍包括RLS发病率均升高。

多项研究[2，4，6-7]报道急性缺血性卒中合并RLS可能与患者的缺血部位有关。Lee等[2]研究表明，缺血性卒中合并RLS患者的缺血部位多位于基底节区和脑桥，其中30.3%合并RLS患者的缺血部位位于基底节和放射冠区，17.4%位于脑干，12.5%位于内囊，14.3%位于丘脑。通过对正常人群的头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）研究[8-9]发现，黑质、丘脑、壳核、齿状核、尾状核、苍白球等处的铁含量较丰富。铁的代谢与中枢神经系统多巴胺代谢密切相关，铁代谢异常及多巴胺和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）功能障碍是目前较普遍认为的RLS可能的发病机制。基底节区梗死患者发生RLS可能与缺血部位铁含量异常，导致多巴胺代谢障碍相关。脑桥梗死时可能累及脑干网状结构或脑桥核，这些结构的受累可能导致脊髓上位神经对脊髓发放抑制冲动减少，使脊髓传递通路去抑制化及某些神经传导通路受损进而继发RLS[10-13]。目前，相关的神经传导通路机制尚不能明确，被研究较多的是下丘脑多巴胺神经元胞体A11区核团至脊髓背部灰角的多巴胺能神经递质传导通路[14]。魏瑛等[15]发现脑桥核和脑桥被盖网状核至小脑皮质的投射通路部分含有GABA，脑桥GABA功能障碍也可能导致RLS的发生。

1.2 卒中后抑郁与不宁腿综合征的关系 抑郁是脑血管病的常见并发症，其发生率可达40%～60%[16]。Becker等[17]研究了RLS与抑郁的关系，结果显示两者可能有共同的生理机制：多巴胺系统参与个体积极性、注意力及快感表达的调控，而抑郁患者则缺乏这3点。多巴胺受体激动剂能治疗抑郁，也说明多巴胺代谢障碍可能参与抑郁的发生，而多巴胺代谢障碍也是RLS的发病机制之一，这提示抑郁与RLS之间可能存在发病机制上的联系。Baughman等[18]报道SSRIs抗抑郁药物如西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀等也能导致RLS的发生，其机制可能与此类药物影响5-羟色胺、去甲肾上腺素的同时也减少多巴胺能神经递质有关。脑血管病后5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺能神经递质的减少及神经传导通路的异常导致抑郁的发生，而这些机制同时也可能使卒中后RLS的发病率升高。

此外，卒中的致残率较高，卒中后患者活动减少，而研究发现过少的体力活动与RLS发生亦相关[19-20]。Sakkas等[19]对血液透析患者及Aukerman等[20]对社区的老年人群的研究发现，适当的体力锻炼能显著缓解RLS患者症状，证明二者存在一定的相关性。卒中后体力活动与RLS的关系尚需更进一步的研究。

2 不宁腿综合征对卒中的影响

研究表明RLS可能增加卒中的发病风险。在一项RLS患者卒中发病率的研究[21]中发现，较普通人群，RLS患者卒中的发病率更高。Cosentino等[22]发现在连续入院的RLS患者中16.1%患者出现卒中，也认为脑血管疾病在RLS患者中更常见。

2.1 不宁腿综合征后交感神经过度兴奋与卒中的关系 Ulfberg等[10]在一项对154 000例瑞典居民RLS发病率的研究中发现，RLS患者更容易患高血压[比值比（odds ratio，OR）1.5，95%可信区间（confidence interval，CI）0.9～2.4]和心脏病（OR 2.5，95%CI 1.4～4.3），而高血压和心脏病是脑血管病的独立危险因素，导致脑血管病的发病风险也明显增加。多项研究报道[14，23-26]认为RLS患者高血压、心血管疾病增加可能与交感神经过度兴奋相关。

关于R L S患者卒中风险增高的机制，Walters等[14]认为多巴胺能抑制交感神经节前纤维，尤其是下丘脑A11功能区的多巴胺对脊髓侧角的交感神经中枢有抑制性作用，因此当RLS患者多巴胺功能障碍或多巴胺缺乏时，机体交感神经紧张性增加，呈现过度兴奋的状态，副交感神经被抑制，下丘脑-垂体-肾上腺轴活动增加，导致心率增快、日间血压增高与波动、加速糖耐量异常和胰岛素抵抗的发生、促进动脉粥样硬化斑块的形成和破裂[14，23-27]，对糖尿病和心血管疾病的发生、发展有重要的影响，从而直接或间接地增加脑血管病的风险。

2.2 不宁腿综合征后脑血流调节障碍与卒中关系 最新的一项研究表明[18]，RLS合并卒中患者脑血流动力学有较大波动，被认为其可能是RLS导致脑血管病的新的发病机制学说。还有研究通过近红外光谱测量脑组织氧合血红蛋白（oxyhemoglobin，HbO）和血红蛋白（hemoglobin，Hb）浓度，衡量大脑血流动力学变化，利用多导睡眠监测仪监测各个睡眠时期，结果表明，不同睡眠时期脑血流动力学存在动态变化，但是合并有PLM的RLS患者额叶区域HbO和Hb波动的幅度较正常人群显著增大[25]。脑血流自身调节机制障碍引发脑血流动力学的波动，导致脑内有效灌注压的变化及脑血管不良事件的发生，可能是RLS患者卒中风险增高的机制之一，但需要进一步的研究探讨。

2.3 不宁腿综合征后睡眠质量下降及不良生活习惯与卒中的关系 RLS患者因不良的睡眠质量导致的睡眠时间较少、睡眠剥夺、睡眠觉醒障碍、日间嗜睡、日间活动能力下降、不良情绪等均可能增加脑血管病的发病率[28]。Von Ruesten等[29]的一项前瞻性研究发现，每天睡眠时间少于6 h的人群更容易罹患卒中，Shankar等[30]在一项372 144例人群的疾病危险因素调查中也发现睡眠时间少于6 h的人群更易患卒中、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病与肥胖等疾病。有研究认为睡眠剥夺可能通过血脑屏障相关的多种细胞如血管内皮细胞、炎性细胞、星形胶质细胞、血管周细胞的功能，参与卒中的发生和发展[31]。另外，Provini等[32]报道RLS患者夜间吸烟明显增多，可能与不良睡眠质量导致的情绪障碍相关，而吸烟作为脑血管的独立危险因素也可能导致RLS患者卒中的发病率增加。

卒中和RLS常共病出现，合并RLS的卒中患者神经功能康复较无RLS患者延缓，同时RLS导致的抑郁、日间过度嗜睡、执行功能障碍等问题也会加重卒中患者肢体活动和认知功能障碍[33-34]。卒中和RLS有共同的危险因素，正确认识二者的相关性，早期诊断和治疗卒中合并RLS，将有助于卒中患者的康复。

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【点睛】不宁腿综合征与卒中在临床上有互相影响的关系，两者可能通过相关联的发病机制互相促进和加重。