藏西药联合对卒中后抑郁的预防性研究 *

*：青海大学附属医院中青年科研基金项目(ASRF-2011-04)

藏西药联合对卒中后抑郁的预防性研究*

王兰桂，赵秀丽**，黄茜，马丽萍，鄂维建，铁婷婷，张璟

(青海大学附属医院，西宁 810001)

摘要目的探讨藏药红景天和抗抑郁药盐酸帕罗西汀对卒中后抑郁(PSD)的预防作用及其可能机制。方法收集西宁地区脑卒中汉族患者，随机分为对照组、盐酸帕罗西汀组、联合用药组(盐酸帕罗西汀+红景天)，各40例，所有患者在治疗前，治疗30天、60天进行汉密尔顿抑郁量表评分(HAMD评分)、神经功能缺损程度评分(NIHSS评分)、日常生活能力量表评分(Barthel指数)，计算3组治疗30天、60天PSD发生率，同时检测所有患者在治疗前，治疗30天、60天血浆hs-CRP水平。并对上述结果行相关分析。结果1)联合用药组在治疗30天时PSD发生率低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，盐酸帕罗西汀组和联合用药组在治疗60天时PSD发生率低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，联合用药组在治疗30天和60天时PSD发生率低于盐酸帕罗西汀组，但差异无统计学意义(P>0.05)；2)联合用药组和盐酸帕罗西汀组治疗30天和60天时HAMD评分、NIHSS评分及Barthel指数低于对照组，同时联合用药组低于盐酸帕罗西汀组，差异具有统计学意义(P<0.05)；3)联合用药组和盐酸帕罗西汀组治疗30天和60天时血浆hs-CRP水平低于对照组，联合用药组低于盐酸帕罗西汀组，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论藏药红景天和抗抑郁药盐酸帕罗西汀对西宁地区卒中后抑郁有一定预防作用，同时可改善卒中患者神经功能和生活质量，且联合应用效果更佳；预防作用可能机制之一：通过减轻炎症反应来实现。

关键词卒中后抑郁预防红景天盐酸帕罗西汀

通讯作者王兰桂(1971～)，女，汉族，青海籍，副主任医师.**：，教授，主任医师，E-mail：zhaoxl6@aliyun.com

中图分类号R743.3

文献标识码A

DOI：10.13452/j.cnki.jqmc.2015.03.009

AbstractObjectiveTo investigate the preventive effect and possible mechanism of combining traditional Tibetan medicine Salidroside with western medicine Paroxetine hydrochloride to treat patients with post-stroke depression(PSD).Methods 120 Han nationality patients with stroke were randomly divided into three groups：control，Paroxetine and combination group were selected from Qinghai university affiliated hospital.HAMD，NIHSS and ADL were scored and Nephelometry was used to determine the concentration of plasma hs-CRP in three groups before treatment and 30 and 60 days after treatment.PSD incidence of three groups were calculated after 30 and 60 days of treatment.Results 1)PSD incidence in combination group were lower than that in control group after 30 days of treatment.PSD incidence in Paroxetine and combination group were lower than that in control group after 60 days of treatment and they showed statistical differences(P<0.05).PSD incidence in combination group were lower than Paroxetine group after 30 and 60 days of treatment，but the differences had no statistical significance(P>0.05).2)HAMD scores，NIHSS scores and ADL scores in combination group and Paroxetine group were lower than those in control group after 30 and 60 days of treatment.HAMD scores，NIHSS scores and ADL scores in combination group were lower than those in Paroxetine group after 30 and 60 days of treatment，the differences had statistical significance(P<0.05).3)The plasma level of hs-CRP in combination group and Paroxetine group were lower than those in control group after 30 and 60 days of treatment；the plasma level of hs-CRP in combination group were lower than those in Paroxetine group after 30 and 60 days of treatment，the differences had statistical significance(P<0.05).Conclusions Traditional Tibetan medicine Salidroside and western medicine Paroxetine hydrochloride have preventive effect on patients with PSD in Xining area，and they may improve the neurological function and the quality of life，combination of both medicine is better，one of preventive mechanism may be related to reducing the inflammatory response.

KeywordsPost-stroke depressionPreventionSalidrosideParoxetine hydrochloride

收稿日期2015-01-06

PREVENTIVE RESEARCH ON COMBINATION OF TRADITIONAL

TIBETAN MEDICINE SALIDROSIDE WITH WESTERN MEDICINE

PAROXETINE HYDROCHLORIDE TO TREAT PATIENTS

WITH POST-STROKE DEPRESSION

Wang Langui，Zhao Xiuli**，Huang Qian，Ma Liping，E Weijian，Tie Tingting，Zhang Jing

(Department of Neurology，Qinghai University Affiliated Hospital， Xining， 810001，China.)

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)患病率高，有研究结果显示，卒中患者最初1年内 PSD的累计发生率为41.8%[1]，而且PSD患者卒中再发和死亡的风险增加[2]，严重影响卒中后患者康复和预后。近年来，大量研究证明SSRI类药物包括盐酸帕罗西汀对PSD有肯定疗效[3-4]，而对PSD的预防性作用尚不明确，尤其是联合用药[5]。本研究拟观察藏药红景天和西药盐酸帕罗西汀对西宁地区PSD患者预防效果并行一般性安全评估，探讨可能机制。

1资料与方法

1.1　研究对象

收集2012年6月～2014年6月在青海大学附属医院住院的西宁脑卒中患者，随机分为对照组、盐酸帕罗西汀组、联合用药组(盐酸帕罗西汀+红景天)分别为45例、42例、45例，共132例，随访过程，中失访8例，中途退出4例，最终入组各组40例，共120例，出血性卒中50例，缺血性卒中70例，男性62例，女性58例。对照组男性20例，女性20例，平均年龄(60.5±9.6)岁，受教育年限为(8.12±2.27)年，盐酸帕罗西汀组男性21例，女性19例，平均年龄(57.8±8.3)岁，受教育年限为(9.06±2.35)年，联合用药组男性21例，女性19例，平均年龄(61.3±11.2)岁，受教育年限为(7.97±1.94)年。三组在性别、年龄、受教育年限方面经统计学处理无差异，具有可比性。纳入标准：1)所有卒中病例均符合1995年全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准；2)首发脑卒中，发病3天内，无明显失语、智能损害等而影响正常交流者。排除标准：1)既往有任何精神疾病史者；2)患者有严重肝、肾功能损害或心功能不全及其他重要脏器功能衰竭者；3)近1月内服用与盐酸帕罗西汀有明显相互作用的药物；4)发病前1月内有感染症状和体征者；5)近1年内有重大精神创伤史者；6)近1个月内有药物、酒精及其他物质依赖或滥用者；7)近1周内有癫痫发作病史者；8)病史不可靠及不合作者。本研究得到青海大学医学院伦理委员会批准。

1.2　治疗方法

所有入组患者均控制危险因素、控制颅压、防治并发症并行早期康复治疗，缺血性卒中给予抗血小板聚集和/或抗凝、降脂、稳定斑块等治疗。联合用药组在以上治疗基础上给予盐酸帕罗西汀(商品名：赛乐特，葛兰素史克公司生产，20 mg/粒，包装为红色胶囊)，1粒/次，1次/日，晨起顿服，同时给予心脑欣胶囊(主要成分为红景天，0.5/粒，青海三普药业公司生产)，2粒/次，2次/日，饭后口服，总疗程60天。盐酸帕罗西汀组在以上治疗基础上给予盐酸帕罗西汀(方法同前)、蓝白色胶囊安慰剂(外观与心脑欣胶囊药物一致)，2粒/次，2次/日，饭后口服，总疗程60天。对照组在以上治疗基础上给予红色胶囊安慰剂，1粒/次，1次/日，晨起顿服；蓝白色胶囊安慰剂，2粒/次，2次/日，饭后口服，总疗程60天。

1.3　观察指标

采用Beck抑郁问卷(Beck Depression Inventory，BDI)初步评估患者是否存在抑郁状态，以汉密尔顿抑郁量表(the 17-item Hamilton Depression Rating scale，HDRS17)评估患者抑郁症状严重程度。同时进行神经功能缺损程度评分(NIHSS评分)，日常生活能力量表评分(ADL，Barthel指数)，比较3组治疗30天、60天PSD发生率、NIHSS评分和Barthel(BI)指数差异。同时所有患者在治疗前，治疗30天、60天清晨行空腹肘静脉血(2mL)采集、离心(3000r/min，10min) ，将血浆冷冻保存在冰箱(-70℃)，集中测定hs-CRP。应用西门子BN-Ⅱ特种蛋白分析仪和德国西门子公司提供试剂采用散射比浊法测定血浆hs-CRP(正常值：0～3mg/L)。

1.4　抑郁障碍诊断流程 [6]

1)采用BDI初步评估患者是否存在抑郁状态，BDI总分≥7分为存在抑郁状态；2)参考《美国精神障碍诊断与统计手册(第4版)》(DSM-Ⅳ)躯体疾病所致心境障碍(293.83)的标准，对存在可疑抑郁状态的患者进行最终诊断；3)采用HDRS17评估抑郁症状的严重程度：HDRS17总分7～17分为轻度抑郁，18～24分为中度抑郁，>24分为重度抑郁。

1.5　安全性评估

对照组、盐酸帕罗西汀组和联合用药组检查血常规、尿常规、肝肾功能及心电图，分别在治疗前，治疗后30天、60天检查一次， 同时记录三组药物副反应发生情况，并进行比较。

1.6　统计学方法

采用SPSS15.0软件进行统计学处理。计数资料用相对数表示，组间比较采用卡方检验，计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1　三组患者基本资料比较

三组患者性格特点、婚姻状况、医疗保险、脑血管病危险因素、脑卒中类型、部位、侧别等方面差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1　三组患者基本资料( n=40例)

2.2　三组PSD发生率比较

联合用药组在治疗30天时PSD发生率低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，盐酸帕罗西汀组和联合用药组在治疗60天时PSD发生率低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，联合用药组在治疗30天和60天时PSD发生率低于盐酸帕罗西汀组，但差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2　三组PSD发生率比较

注：与对照组比较，aP<0.05.

2.3　三组治疗前，治疗30天及60天后NIHSS评分、BI比较

三组治疗前NIHSS和BI比较无差异，联合用药组和盐酸帕罗西汀组治疗30天和60天时NIHSS和BI低于对照组，同时联合用药组低于盐酸帕罗西汀组，差异具有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3　三组治疗前，治疗30和60天后NIHSS、BI比较( ± s，s)

Table 3　The comparison of NIHSS and BI in three groups before and after treatment( ± s，s)

表3　三组治疗前，治疗30和60天后NIHSS、BI比较( ± s，s)

组别nNIHSS治疗前治疗30天治疗60天BI治疗前治疗30天治疗60天对照组408.33±3.277.08±2.956.57±2.6566.38±19.9171.63±15.3874.25±13.29帕罗西汀组408.18±3.055.55±2.51a5.05±2.31a66.50±18.1080.13±17.32a81.50±15.54a联合用药组408.12±3.193.83±1.98ab3.10±1.79ab65.13±19.5188.13±19.13ab90.13±17.46abF0.0516.9823.330.069.0510.49P0.955<0.001<0.0010.940<0.001<0.001

注：与对照组比较，aP<0.05；与盐酸帕罗西汀组比较，bP<0.05.

2.4　三组治疗前，治疗30天及60天后HAMD评分、血浆hs-CRP比较

三组治疗前HAMD评分、血浆hs-CRP比较无差异，联合用药组和盐酸帕罗西汀组治疗30天和60天时HAMD评分、血浆hs-CRP水平低于对照组，同时联合用药组低于盐酸帕罗西汀组，差异具有统计学意义(P<0.05，表4)。

表4　三组治疗前，治疗30和60天后HAMD评分、血浆hs-CRP比较[( ± s)，s，(mg/L)]

Table 4　The comparison of HAMD score and plasma CRP in three groups before

and after treatment[( ± s)，s，(mg/L)]

表4　三组治疗前，治疗30和60天后HAMD评分、血浆hs-CRP比较[( ± s)，s，(mg/L)]

组别nHAMD治疗前治疗30天治疗60天hs-CRP治疗前治疗30天治疗60天对照组404.28±1.647.95±2.278.45±2.185.12±2.144.51±2.104.02±1.39帕罗西汀组404.15±1.415.78±1.74a5.60±2.05a5.04±2.273.42±1.59a2.96±1.28a联合用药组404.13±1.404.43±1.90ab3.68±1.25ab5.12±2.352.40±1.39ab2.10±1.03abF0.1232.0960.860.0215.0622.15P0.887<0.001<0.0010.983<0.001<0.001

注：与对照组比较，aP<0.05；与盐酸帕罗西汀组比较，bP<0.05.

2.5　安全性评估

盐酸帕罗西汀组在用药早期出现恶心6例，厌食5例，头痛3 例，头晕4例，嗜睡3例，乏力2例，中途退出2例；联合用药组在用药早期出现恶心5例，厌食4例，头晕3例，嗜睡4例，口干3例，中途退出2例。上述不良反应均较轻，继续服药症状消失，患者耐受性较好，盐酸帕罗西汀组及联合用药组治疗30天、60天进行血细胞分析、肝肾功化验、心电图检查，与对照组比较，差异无统计学意义。

3讨论

PSD患病率高，严重影响患者康复，PSD与神经功能缺损程度及日常生活能力受损程度有关，且相互影响[7]。大量研究表明，SSRI类药物作为全球广泛应用的新型抗抑郁药物，对PSD具有较好治疗作用。有关PSD预防研究表明，早期预防性给予SSRI类或SSNI类药物可明显降低PSD发病。Tsai CS 等[8]认为，SSNI类药物米那普仑片可预防卒中后1年内抑郁发生，且对卒中患者是安全的。Robinson RG等[9]认为，与安慰剂比较，卒中早期给予SSRI类药物艾司西酞普兰可明显降低PSD发生。国内一项研究发现，早期应用小剂量阿米替林干预首发脑卒中能降低患者PSD的患病率，并且使其神经功能缺损降低，日常生活能力提高[10]。我们的研究显示，卒中患者早期预防性应用SSRI类药物盐酸帕罗西汀可降低PSD发生，同时促进临床神经功能恢复及改善卒中患者生活质量，而且未见明显不良反应，与以上研究结果一致。

PSD发生机制复杂，并非单一机制，是一种生物、心理、社会等多种因素参与的生物学基础上的心理应激反应。抑郁发生的神经生物学变化主要为大脑5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素等递质功能紊乱，盐酸帕罗西汀对PSD预防作用是通过抑制神经细胞突触前膜对5-HT的再摄取，提高突触间隙5-HT浓度来实现的。由于5-HT是一部分兴奋性中间神经元的主要递质，对促进脑损伤后神经功能的代偿及结构修复起着重要作用，同时5-HT递质活性增强，可以促进神经细胞的运动功能， 从而改善临床神经功能恢复及患者生活质量。除了上述作用促进神经功能恢复，同时部分原因可能通过抗抑郁药预防应用改善抑郁情况后使患者对药物治疗及康复依从性提高，增加治疗信心，调动患者的积极性和康复锻炼主动性，从而促进神经功能的恢复。近年来研究提示，PSD的发生与炎症反应有一定关系。有关PSD发生、治疗与炎症反应关系：PSD组和抑郁症组的血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平明显高于卒中非抑郁组和正常对照组，PSD组和抑郁症组的血清hs-CRP水平明显高于正常对照组[11]。Su JA 等[12]认为，PSD的发病机制中与主要细胞因子IL-6、TNF-α有关的免疫失衡可能起重要作用。国内一项研究发现，SSRI类药物西酞普兰可通过调节下丘脑TNF-α治疗PSD[13]。Tynan RJ等[14]认为，SSRI类抗抑郁药物除了通过调节单胺类神经递质发挥作用，部分治疗效果是通过抗炎作用来实现的。我们对三组卒中患者2月内血浆hs-CRP观察发现，盐酸帕罗西汀组患者血浆hs-CRP低于对照组，故我们推测盐酸帕罗西汀对PSD预防作用除了抑制神经细胞突触前膜对5-HT的再摄取，还有可能通过抑制卒中患者体内炎症反应来实现。

国内有关中药乌灵胶囊辅助治疗对PSD一级预防研究结果为[15]，乌灵胶囊在降低PSD发病率、延缓PSD发生时间、减轻抑郁程度方面优于安慰剂，对PSD有一定预防作用。有关藏药红景天对PSD预防作用还未见报道，我们研究结果显示，SSRI类药物盐酸帕罗西汀联合藏药红景天组PSD发生低于盐酸帕罗西汀组，但无统计学意义，考虑与入组样本量少有关，需扩大样本量进一步证实，SSRI类药物盐酸帕罗西汀联合藏药红景天在改善患者临床神经功能及生活质量方面优于单独使用盐酸帕罗西汀，而且未见明显不良反应。

红景天是高山药用植物，含有红景天苷、苷元酪醇、黄酮类物质、多种氨基酸、多种微量元素、丰富的维生素和超氧化物歧化酶(SOD)等有效成分，具有调节机体免疫力、改善人体造血机能、抗缺氧、抗衰老、抗肿瘤、抗疲劳、预防高原反应、降血糖和清除自由基等多种功能[16]。有关红景天对卒中后抑郁大鼠海马组织细胞因子干预作用的实验研究结果显示，红景天对PSD大鼠海马有保护作用，可能是通过降低致炎性细胞因子而促进抗炎性细胞因子的产生而实现的[17]。红景天苷能降低应激大鼠机体炎症因子hs-CRP，TNF-α，IL-6等生成，从而改善糖代谢，增强大鼠的抗应激能力[18]。说明红景天具有免疫调节及抗炎作用。我们对三组卒中患者2月内血浆hs-CRP观察发现，联合用药组患者血浆 hs-CRP低于盐酸帕罗西汀组及对照组，故我们推测红景天对PSD预防作用部分也是通过抑制卒中患者体内炎症反应实现。

盐酸帕罗西汀药理作用和选择性较高，对肝细胞色素P450 酶作用较弱，对单胺氧化酶无抑制作用，对胆碱能、5-羟色胺、多巴胺、肾上腺素及苯二氮卓等受体均无亲和性，因此服药后较少发生药物相关性不良反应，即使出现不良反应经减量或停药即可消失，具有可逆性，无需特殊治疗。本研究两组患者服用盐酸帕罗西汀后的不良反应较轻微，与对照组比较，血细胞分析、肝肾功能检测及心电图检查均无明显差异，提示盐酸帕罗西汀预防卒中后抑郁安全性良好。红景天既往研究及我们研究中均未发现不良反应，安全性良好。

综上所述，盐酸帕罗西汀预防应用可降低PSD发生，改善卒中患者临床神经功能及生活质量，盐酸帕罗西汀联合红景天应用优于单独使用盐酸帕罗西汀，还需扩大样本量进一步研究其有效性、安全性及可能机制。

参考文献

[1]Zhang N，Wang CX，Wang AX，et al.Time course of depression and one-year prognosis of patients with stroke in mainland China[J].CNS Neurosci Ther，2012，18(6)：475-481.

[2]梅利平，刘宏军，方向华，等.北京社区缺血性卒中后抑郁与卒中再发和死亡关系的研究[J].中国脑血管病杂志，2013，10(5)：239-243，272.

[3]黄效东.盐酸帕罗西汀联合行为干预治疗脑卒中后抑郁的临床疗效分析[J].第三军医大学学报，2014，34(9)：902-903.

[4]Karaiskos D，Tzavellas E，Spengos K，et al.Duloxetine versus citalopram and sertraline in the treatment of poststroke depression，anxiety，and fatigue[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci，2012，24(3)：349-353.

[5]Yi ZM，Liu F，Zhai SD.Fluoxetine for the prophylaxis ofpoststroke depression in patients with stroke：a meta-analysis[J].Int J Clin Pract，2010，64(9)：1310-1317.

[6]Berg A，Lnnqvist J，Palomki H，et a1.Assessment of depression after stroke：a comparison of different screening instruments[J].Stroke，2009，40(2)：523-529.

[7]李海华，汪毅，张琴，等.脑卒中后抑郁与神经功能缺损的关系研究[J].重庆医学，2012，41(3)：241-243.

[8]Tsai CS，Wu CL，Chou SY，et al.Prevention of poststroke depression with milnacipranin patients with acute ischemic stroke：a double-blind randomized placebo-controlled trial[J].Int Clin Psychopharmacol，2011，26(5)：263-267.

[9]Robinson RG，Jorge RE，Moser DJ，et al.Escitalopram and problem-solving therapy for prevention of poststroke depression[J]. JAMA，2008，299(20)：2391-2400.

[10]卢瑞春，苗丹，王昊，等.早期应用小剂量阿米替林干预首发脑卒中患者脑卒中后抑郁[J].中华神经科杂志，2010，43(5)：355-357.

[11]吴盛各，刘秀峰，李铺，等.卒中后抑郁与抑郁症患者血清细胞因子及超敏C反应蛋白水平的对照研究[J].中华行为医学与脑科学杂志，2014，23(6)：497-499.

[12]Su JA，Chou SY，Tsai CS，et al.Cytokine changes in the pathophysiology of poststroke depression[J].Gen Hosp Psychiatry，2012，34(1)：35-39.

[13]王姗姗，姜磊.西酞普兰通过免疫调节机制治疗脑卒中后抑郁状态[J].中华老年心脑血管病杂志，2013，15(2)：200-202.

[14]Tynan RJ，Weidenhofer J，Hinwood M，et al.A comparative examination of the anti-inflammatory effects of SSRI and SNRI antidepressants on LPS stimulated microglia[J].Brain Behav Immun，2012，26(3)：469-479.

[15]朱瑾，胡春梅，郭思思，等.乌灵胶囊辅助治疗对卒中后抑郁一级预防作用的临床观察[J].中国中西医结合杂志，2014，34(6)：676-679.

[16]王爱玲，曲玮，梁敬钰.红景天属植物化学成分及药理作用研究进展[J].海峡药学，2014，26(1)：1-8.

[17]白延丽，隋汝波，薛欣.红景天对卒中后抑郁大鼠海马组织细胞因子干预作用的实验研究[J].中国中医药信息杂志，2010，17(5)：38-41.

[18]彭丽，王扬天，王群，等. 红景天苷对负性心理应激下高强度运动大鼠糖代谢及炎症因子水平的影响[J].中华老年多器官疾病杂志，2012，11(12)：938-941.