肝癌放疗CTV精确界定的临床病理学研究*

王国栋　党亚正　陆婉玲　王倩云　刘军

(中国人民解放军第323医院综合内科， 陕西 西安710054)

肝癌放疗CTV精确界定的临床病理学研究*

王国栋党亚正陆婉玲王倩云刘军

(中国人民解放军第323医院综合内科， 陕西 西安710054)

【摘要】目的探讨肝癌放疗临床靶体积与临床病理特征间的关系，以指导肝癌放疗临床靶体积的精确划定。方法68例肝癌手术标本HE染色后，显微镜下观察亚临床灶的有无和浸润范围，计算亚临床灶的阳性率。结果64.7%(44/68例)的病例出现亚临床病灶，其阳性率与性别、年龄、有无肝炎、生化指标、肿瘤体积大小无关(均P>0.05)，与AFP水平、肝癌Edmondson分级、病理分化程度有关(均P<0.05)。ME范围仅与病理分级有关，其中Ⅰ级为(0.1±0.2)mm，最大值0.3mm；Ⅱ级为(1.1±0.9)mm，最大值5.1mm；Ⅲ级为(2.1±2.4)mm，最大值8.5mm，3组间差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论 在不同病理分级的肝癌放疗中，CTV边界范围以GTV外扩8.5mm为宜。

【关键词】肝细胞癌； CTV； 临床病理学

随着三维放疗、IGRT技术的出现，放疗已成为中晚期肝癌的主要治疗手段[1，2]。放疗中如何准确划定肝癌CTV，即明确显微镜下亚临床灶(microscopic extension，ME)的有无和浸润范围是影响治疗效果的主要因素。目前还没有确切的参考数据，以往习惯以GTV外放1.0～1.5cm作为CTV[3]。随之带来的临床问题是，因中晚期肝癌病人肝功能贮备差，CTV范围大了势必破坏正常肝细胞，影响肝功能；反之，癌细胞就得不到完全杀伤，造成肿瘤复发。因此迫切需要提高临床肝癌放疗中CTV的精确度，本文分析临床肝癌病理学与临床病理特征间关系，以指导放疗中CTV的精确划定。

1资料与方法

1.1一般资料收集西京医院、323医院2009年9月～2013年2月肝癌手术切除标本68例(份)，术后病理证实均为肝细胞性癌，其中男性39例，女性29例，平均年龄54岁，Ⅰ期43例，Ⅱ期25例，术前3周内行肝功、AFP、PT、血常规、生化、胸腹部CT或MRI检查。

1.2入组标准①根据AJCC 2002年TNM分期标准，入组Ⅰ、Ⅱ期肝癌接受手术切除的患者。②手术前未接受放射、化学药物、介入及局部消融治疗。③病灶手术切除范围至少大于瘤体积1cm。④影像资料或术中未发现病灶周围有卫星灶。

1.3肿瘤病理切片准备与微侵袭灶测量4%多聚甲醛固定过夜，每例标本取4处不同边缘和1处正中切缘组织行石蜡包埋，常规二甲苯脱蜡、梯度酒精脱水、苏木素染核(3min)、1%盐酸酒精分化(3秒)、1×PBS返蓝(2秒)、0.5%伊红液染色(1～3min)，经梯度酒精脱水，二甲苯透明，中性树胶封片，晾干后在奥林巴斯BX50镜下观察，OLYMPUS DP70系统拍照，Mie3.0图像软件分析测量，切片微侵袭灶如阳性，则测取最长径。

1.4统计学方法应用SPSS 17.0统计软件处理相关数据，计数资料用方差分析，计量资料用Fisher确切概率法，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1ME阳性率与临床病理特征间的关系入组患者中ME阳性率高低与AFP水平、肝癌Edmondson分级有关(均P<0.05)，而与性别、年龄、有无肝炎、生化指标、肿瘤体积大小无关(均P>0.05)，见表1。

表168例肝癌术后标本ME阳性率与临床病理特征间的关系

Table 1Liver cancer postoperative ME positive rate and the relationship between clinical pathological features of 68 patients

临床病理特征nME阳性率[n(×10-2)]χ2P性别0.3180.631 男3926(66.7) 女2918(72.5)年龄(岁)2.7430.111 ≤604123(67.6) >602721(48.8)AFP(ng/ml)6.8580.015 正常2310(43.5) 升高4534(75.6)白蛋白(g/L)0.2590.741 ≤35127(58.3) >355637(66.1)胆红素(μmol/L)0.4420.542 ≤17.15436(66.7) >17.1148(57.1)肿瘤大小(cm)0.2910.619 ≤53725(67.6) >53119(61.3)病理分级9.9950.007 高分化166(31.3) 中分化2416(66.7) 低分化2822(78.6)临床分期0.3830.603 Ⅰ4329(67.4) Ⅱ2515(60.0)

2.2ME范围与临床病理特征间的关系ME范围仅与病理分级有关，其中Ⅰ级为(0.1±0.2)mm，最大值0.3mm；Ⅱ级为(1.1±0.9)mm，最大值5.1mm；Ⅲ级为(2.1±2.4)mm，最大值8.5mm，3者间差异均有统计学意义(F=7.56,P<0.01)，见表2。

Table 2Liver cancer postoperative ME scope and the relationship between clinical pathological features of 68 patients

临床病理特征 ME阳性数ME范围(mm)FP性别2.74>0.05 男261.0±0.8 女181.1±1.0年龄(岁)2.13>0.05 ≤60231.2±0.9 >60211.1±0.9AFP(ng/ml)2.61>0.05 正常101.1±1.1 升高341.1±1.2白蛋白(g/L)2.98>0.05 ≤3571.0±0.9 >35371.1±0.6胆红素(μmol/L)3.35>0.05 ≤17.1361.2±0.7 >17.181.2±0.9肿瘤大小(cm)2.81>0.05 ≤5251.3±1.1 >5191.1±0.9病理分级7.56<0.01 高分化60.1±0.2 中分化161.1±0.9 低分化222.1±2.4临床分期3.23>0.05 Ⅰ291.2±1.2 Ⅱ151.1±1.0

3讨论

恶性肿瘤亚临床病灶的残瘤是局部复发、远处转移、影响预后的首要原因，曾有学者报道，随着放疗技术的进步，某些浸润性前列腺癌总体生存率不升反有下降趋势，认为与放疗准确性的提高使放疗靶区明显缩小，而亚临床病灶却还得不到准确界定有关[4]。因此，准确划定恶性肿瘤亚临床病灶即明确显微镜下浸润范围是恶性肿瘤放射治疗亟待解决的问题。

目前国内外对肝癌ME的研究仍较少，国内学者谢春芳等[5]通过比较肝癌平扫、动脉期、门脉期的影像学大体肿瘤靶区与病理学GTV的体积，认为影像学GTV可以代替病理GTV，但并未对相应的CTV做进一步研究。本研究认为，ME发生与否与AFP浓度及组织分化程度有关，而与肿瘤大小无关；ME范围与肿瘤病理分级有关，其中Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级3者间差异均有统计学意义(P<0.01)。通过整体封藏标本制备技术，将每例肝癌手术标本制备5张病理切片，测算ME范围后取平均值，得出94.7%的患者ME值<3.5mm，并认为ME值仅与病理分级有关。而Wang MH等[6]研究认为，ME阳性率除与AFP水平相关外，还与肿瘤体积大小、门静脉癌栓有无、肿瘤临床分

期成正相关，得出ME范围在0.5～4.0mm之间，96.1%的病例ME<2mm。同样，石芳等[8]也研究得出类似数据，认为93%的病例ME<2.3mm。但国内学者认为，ME出现与否与年龄、性别、AFP浓度、病理分级、HbsAg等均无关，而与肿瘤是否有包膜或包膜是否完整、瘤体大小(是否>3cm)和瘤周微血管密度高低呈正相关，且ME>1cm者达42%，超过1.8cm者为8%，最远者达3.5cm。万琼等[8]研究显示，肝细胞癌浸润距离为0～6.90mm，平均2.47mm，认为肿瘤浸润距离与患者年龄、病理类型、肿瘤直径、肿瘤分化程度无关。不同学者得出结论差异悬殊，考虑与以下因素有关：①目前针对CTV的研究基本都是通过前瞻性临床分析，并没有采取临床实验研究，实验结果的可信度还有待进一步提高。②各学者在临床分析时研究对象纳入标准不一。③ME测量存在一定主观因素。④是否考虑病理切片回缩率的影响。

目前ME值都是通过ⅠⅡ期手术切除标本测出，针对局部晚期或远处转移及肿瘤周围有卫星灶的临床ⅢⅣ期患者该ME值是否仍适用？我们前期临床研究发现[9]，以GTV外扩8.5mm+肝活动度为放疗靶体积在晚期肝癌治疗中取得一定效果，治疗后6个月评价疗效，在<5cm大小的肿块中局部有效率为90%，局部完全缓解率为33.3%。

4结论

因肝癌临床病理特征的复杂性，在临床放疗中如何精确划定CTV还有待进一步研究，因此需加强多中心协作，扩大样本量，制定更详尽完善和科学统一的研究方案。本研究结果提示，对肝癌放射治疗CTV的确定，以影像学GTV外扩8.5mm为宜。

【参考文献】

[1]Hawkins MA, Dawson LA. Radiation therapy for hepatocellular carcinoma: from palliation to cure[J]. Cancer, 2006,106:1653.

[2]Leyla Moghaddasi, Eva Bezad, Loredana G,etal. Current challenges in clinical target volume definition:Tumour margins and microscopic extensions[J]. Acta Oncologica,2012,51:984-995.

[3]Park W, Lim DH, Paik SK,etal. Local radiotherapy for patients with unresectable hepatocelluar carcinoma[K].Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2005,61:1143-1150.

[4] Siegel R, Naishadham D,Jemal A. Cancer statistics,2012[J].CA Cancer J Clin, 2012,62:10-29.

[5]谢春芳,刘孟忠,习勉,等.肝癌影像学与病理学靶区关系的研究[J].中国肿瘤临床,2010,37(21):1245-1248.

[6]Wang MH, Ji Y, Zeng ZC,etal.Impact factors for microinvasion in patients with hepatocellular carcinoma: Possible application to the definition of clinical tumor volume[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,76(2):467 -476.

[7]石芳, 于金明, 石学涛,等. 肝癌影像学GTV与病理学GTV关系的研究[J]. 中华放射肿瘤学杂志,2007,16(6):464-465.

[8]万琼,黎功,郑静晨,等.原发性肝癌镜下浸润距离的初步临床观察[J].中华放射肿瘤学杂志，2010，19(5)：436.

[9]党亚正,杨洁,吴发伟,等. 超级伽玛刀治疗原发性肝癌56例近期疗效[J]. 第四军医大学学报，2008,29(3):286-288.

Clinicopathological study of definition of clinical target volume for radiotherapy in patients with hepatocelluar carcinomaWANG Guodong, DANG Yazheng, LU Wanling,etal

(CancerCenter, 323HospitalofPLA,Xi’an710054,China)

【Abstract】ObjectiveTo define precisely the clinical target volume for radiotherapy in patients suffering from hepatocelluar carcinoma (HCC). MethodsUsing a microscope assessed, all the slides were stained with hematoxylin and eosin (HE), and then, to identify the evidence of microscopic extension(ME). If ME was confirmed as positive, measured the longest distance. Finally, differences of ME extent were conducted by statistic software spss17.0. Results64.7%(44/68)of all patients were confirmed as positive. ME incidence was positively related to AFP level, Edmondson classification of HCC and pathologic differentiation, while,nosignificant correllation with size of gross tumour, age, gender, hepatitis B virus infection, biochemical indicators. ME extent was only negatively related to Edmondson classification. The mean distance of ME was (0.1±0.2mm,maximum 0.3mm ) in grade 1, (1.1±0.9mm,maximum 5.1mm ) in grade 2, (2.1±2.4mm,maximum 8.5mm ) in grade 3 respectively (P<0.05).ConclusionIt is reasonalble to recommend CTV margins extending to≤8.5mm beyond the GTV for all tumor grades in patients with HCC.

【Key words】Hepatocelluar carcinoma; Clinical target volume； Clinicopathology

(收稿日期：2015-02-02； 编辑： 母存培)

通讯作者:党亚正,《西部医学》编委，E-mail:dangyz@live.cn

基金项目：陕西省自然科学基金(CWS105B07)

【中图分类号】R 735.7

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.09.017