瞬时弹性扫描评估替比夫定治疗慢性乙型肝炎患者的疗效

马 科，丁红方，黄加权，宁 琴

华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科，湖北 武汉430030

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)治疗的目标之一是最大限度地长期抑制乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化［1］。替比夫定是一种核苷类似物，能有效地抑制HBV DNA的复制。瞬时弹性扫描仪(Fibroscan)检测肝脏弹性值(liver stiffness，LS)是目前广受关注的一种无创诊断肝纤维化的方法，有报道称，Fibroscan 还可以反映肝脏炎症的严重程度。通过动态观察CHB 患者抗病毒治疗过程中肝脏瞬时弹性检测值的变化，探讨其与抗病毒疗效的关系，以期为CHB 抗病毒患者的疗效判定提供新的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2012 年2 月-2012 年8 月同济医院感染科门诊收治的CHB 患者30 例，女5 例，男25例，平均年龄(28.23 ±7.66)岁。

1.2 纳入及排除标准 符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)》［1］的诊断标准，有乙肝病史超过半年，均为HBeAg 阳性、HBV DNA ＞1×105copies/ml，丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)持续或反复升高超过2 周以上，抗病毒治疗前ALT ＞80 IU/L，有抗HBV 治疗适应证。所有患者均通过肝活检排除肝硬化，同时排除甲、丙、丁、戊型肝炎病毒重叠感染及自身免疫性肝炎、药物性和酒精性肝炎等。

1.3 治疗方法 所有患者均给予替比夫定600 mg 口服，1 次/d，治疗52 周。

1.4 检查方法 肝功能检查:使用全自动生化检测仪检测肝功能，包括ALT、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、总蛋白(total protein，TP)、白蛋白(albumin，ALB)、总胆红素(total bilirubin，TBil)，使用血常规分析仪查血常规分类及各种细胞计数。

血清肝炎标志物检测:甲、丙、丁、戊型肝炎病毒标志物及血清HBV 标志物乙型肝炎s 抗原(HBsAg)、乙型肝炎e 抗原(HBeAg)、乙型肝炎e 抗体(HBeAb)和乙型肝炎核心抗体(HBcAb)检测应用酶联免疫法(ELISA)。

血清HBV DNA 水平:采用荧光定量-聚合酶链反应(FQ-PCR)法检测，试剂购自上海科华生物有限公司，HBV DNA 正常上限值＜500 copies/ml。

肝脏瞬时弹性检测［2］:Fibroscan 为法国ECHOSENS 公司产品，检测方法参照Fibroscan 用户手册，检测区域为右侧腋前线至腋中线第7、8、9 肋间，连续检测，要求成功检测10 次，取中位数为最后测定结果，无法取得LS 视为检测失败。

1.5 统计学方法 采用SPSS 16.0 进行统计学处理，计量资料以±s 表示，组间比较采用方差分析;P ＜0.05为差异有统计学意义，P ＜0.01 为差异有显著统计学意义。

2 结果

2.1 抗病毒治疗前CHB 患者的基线特征 男性患者25 例(83.33%)，平均年龄(28.23 ±7.66)岁，ALT平均值(165. 83 ±95. 83)U/L，lg HBV DNA 平均值(8.71 ±0.63)copies/ml，LS 平均值(9.82 ±5.02)kPa(见表1)。

表1 患者的基线情况(±s)Tab 1 Baseline characteristics of patients (±s)

表1 患者的基线情况(±s)Tab 1 Baseline characteristics of patients (±s)

images/BZ_2_1802_2015_1836_2057.png±s(范围)男［n(%)］ 25(83.33)年龄(岁) 28.23 ±7.66(18 ～43)ALT(U/L) 165.83 ±95.83(81 ～381)AST(U/L) 88.90 ±48.60(36 ～228)TP(g/L) 76.10 ±4.59(68 ～85.5)ALB(g/L) 46.08 ±3.82(36.2 ～52.4)TBil(μmol/L) 15.40 ±7.45(4.5 ～33.7)PLT(×109/L) 194.90 ±37.81(135 ～259)lg HBV DNA(copies/ml) 8.71 ±0.63(7.45 ～9.79)LS(kPa) 9.82 ±5.02(4.0 ～25.7)

2.2 治疗期间各时间点CHB 患者的临床指标动态变化情况 替比夫定治疗后第12 周、第24 周、第36周、第52 周的ALT、AST 和Lg HBV DNA 水平较基线显著下降(P 均＜0.001)，第24 周、第52 周的LS 较基线显著下降(P 均＜0.001，见表2)。

表2 抗病毒治疗期间患者的临床指标(±s)Tab 2 Laboratory findings of patients during antiviral treatment (±s)

表2 抗病毒治疗期间患者的临床指标(±s)Tab 2 Laboratory findings of patients during antiviral treatment (±s)

注:与基线比较，★P ＜0.001。

ALT(U/L)AST(U/L)TP(g/L)ALB(g/L)TBil(μmol/L)Lg HBV DNA(copies/ml)LS(kPa)3.82 15.40 ±7.45 8.71 ±0.63 9.82 ±5.02 12 周 67.80 ±55.26★ 37.37 ±16.53★ 75.61 ±3.68 46.68 ±4.02 9.83 ±3.17 4.50 ±0.99★24 周 33.17 ±25.15★ 25.13 ±8.25★ 74.72 ±4.22 45.24 ±3.11 11.17 ±4.34 4.06 ±0.96★ 6.36 ±3.00★36 周 34.97 ±30.27★ 26.93 ±8.42★ 73.83 ±4.17 44.84 ±3.08 11.77 ±6.05 4.42 ±1.51★52 周 26.93 ±15.85★ 28.20 ±9.96★ 75.74 ±7.43 46.39 ±3.22 11.69 ±5.62 4.37 ±0.97★ 5.21 ±2.05基线 165.83 ±95.83 88.90 ±48.60 76.10 ±4.59 46.08 ±★

2.3 抗病毒治疗52 周后病毒学应答的单因素分析根据患者第52 周HBV DNA 是否完全转阴，分为应答组和应答不佳组(包括部分应答和无应答)。单因素分析显示:基线ALT 和AST 较高、24 周时HBV DNA降至检测下限以下(HBV DNA ＜500 copies/ml)、24 周时LS 较基线下降≥20%等指标是抗病毒疗效较好的预测指标(见表3)。

表3 病毒学应答的单因素分析Tab 3 Univariate analysis of viral response

续表3

3 讨论

肝脏病理学是评价CHB 患者抗病毒疗效的金标准，但肝活检具有一定的风险，且费用高、接受程度低，不能成为患者随访的常规检查，因此需要一种无创检查手段随访患者并评价抗病毒的疗效。肝脏瞬时弹性扫描是一种较好的用于评估CHB 患者肝纤维化程度的无创检测手段［3］。国内外研究证实肝脏瞬时弹性扫描可替代58% ～62%的患者进行肝活检［4］，还可应用于长期治疗患者纤维化程度的随访，减少肝活检次数，提高患者依从性。

本研究发现，随着抗病毒治疗病情好转，ALT、AST、LS 及HBV DNA 水平都显著下降。由于ALT、AST 反映肝脏炎症时肝细胞破坏的程度，因此瞬时弹性扫描不仅能反映肝脏纤维化程度，也能反映肝脏炎症程度。Viganò 等［5］在急性乙肝患者中观察到，LS 随着急性炎症的改善而明显下降，表明LS 可能与肝细胞炎症和水肿的严重程度相关。Tapper 等［6］观察METAVIR 评分为0 ～2 的一组CHB 患者，发现随着ALT 的升高其LS 随之上升，多因素分析显示肝组织的炎症评分和ALT 水平与LS 显著相关。Lim 等［7］研究62 例经抗病毒治疗的CHB 患者，治疗48 周后，其中51 例(82.2%)患者的HBV DNA ＜500 copies/ml 和43例(69.4%)达到ALT 正常化。在基线水平中位数LS是15.1 kPa(5.6 ～75.0 kPa)，治疗48 周后并显著降低到8.8 kPa(3.0 ～33.8 kPa)。治疗期间LS 的下降与白蛋白、胆红素、AST 的下降显著相关。提示LS 下降与肝脏炎症的改善显著相关。

单因素分析显示，和基线ALT 和AST 较高、治疗24 周时HBV DNA 降至检测下限以下(HBV DNA ＜500 copies/ml)等指标［1］一样，24 周时LS 较基线下降≥20%也是CHB 患者抗病毒疗效较好的预测因素。在慢性丙肝患者抗病毒治疗的研究中同样发现，经聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗，有SVR 的患者早期会出现LS 的显著下降，如果24 周时LS 较基线下降≥30%是患者获得SVR 的预测因素［8］。在获得SVR 的患者中，早期LS 的下降与肝组织的炎症活动减轻相关，基线LS 越高，抗病毒治疗期间LS 下降速度越快，能够更早出现SVR［9］。

综上所述，由于肝脏瞬时弹性扫描有无创、简单、快速、经济、可重复性高等优点［10］，能反映肝脏炎症和纤维化程度，对于接受抗病毒治疗的CHB 患者，动态评估LS，可判断肝脏炎症是否减轻、肝纤维化是否逆转及早期预测患者是否能在52 周获得SVR。

［1］ Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases，Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B (2010 version)［J］. Chinese Journal of Hepatology，2011，19(1):13-24.中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)［J］. 中华肝脏病杂志，2011，19(1):13-24.

［2］ Ding H，Wu T，Ma K，et al. Noninvasive measurement of liver fibrosis by transient elastography and influencing factors in patients with chronic hepatitis B-A single center retrospective study of 466 patients［J］. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2012，32(1):69-74.

［3］ Obara N，Ueno Y，Fukushima K，et al. Transient elastography for measurement of liver stiffness measurement can detect early significant hepatic fibrosis in Japanese patients with viral and nonviral liver diseases［J］. J Gastroenterol，2008，43(9):720-728.

［4］ Chan HL，Wong GL，Choi PC，et al. Alanine aminotransferase-based algorithms of liver stiffness measurement by transient elastography (Fibroscan)for liver fibrosis in chronic hepatitis B［J］. J Viral Hepat，2009，16(1):36-44.

［5］ Viganò M，Massironi S，Lampertico P，et al. Transient elastography assessment of the liver stiffness dynamics during acute hepatitis B［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2010，22(2):180-184.

［6］ Tapper EB，Cohen EB，Patel K，et al. Levels of alanine aminotransferase confound use of transient elastography to diagnose fibrosis in patients with chronic hepatitis C virus infection［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2012，10(8):932-937. e1.

［7］ Lim SG，Cho SW，Lee YC，et al. Changes in liver stiffness measurement during antiviral therapy in patients with chronic hepatitis B［J］.Hepatogastroenterology，2011，58(106):539-545.

［8］ Hézode C，Castéra L，Roudot-Thoraval F，et al. Liver stiffness diminishes with antiviral response in chronic hepatitis C［J］. Aliment Pharmacol Ther，2011，34(6):656-663.

［9］ Wang JH，Changchien CS，Hung CH，et al. Liver stiffness decrease after effective antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C:Longitudinal study using FibroScan ［J］. J Gastroenterol Hepatol，2010，25(5):964-969.

［10］ Han FM，Fu MY，Shu JC. Related influencing factors of liver fibrosis measurement determined by Fibroscan ［J］. Chin J Gastroenterol Hepatol，2015，24(3):264-266.韩馥缦，傅妹伢，舒建昌. 影响瞬时弹性成像术检测肝纤维化的相关因素分析［J］. 胃肠病学和肝病学杂志，2015，24(3):264-266.