阿司匹林单用及联合活血化瘀中成药治疗冠心病疗效的Meta分析

阿司匹林单用及联合活血化瘀中成药治疗冠心病疗效的Meta分析

史尔兰李忠东1孙健2苟学蕊2王建昌2

(安徽医科大学空军临床学院，安徽合肥230000)

摘要〔〕目的系统评价阿司匹林联合活血化瘀药与单独使用阿司匹林治疗冠心病的临床疗效。方法计算机检索在PubMed、VIP、 CNKI和CBM收录的有关阿司匹林联合活血化瘀药与单独使用阿司匹林治疗冠心病临床疗效对比的文献。采用Cochrane系统评价员手册中对随机对照试验(RCT)的质量评价标准对纳入文献进行质量评价，异质性分析使用χ2检验，二分类变量采用比值比(OR)为效应量进行Meta分析，连续性变量采用均数标准差(SMD)进行Meta分析，异质性来源采用Stata12.0软件进行Meta回归分析。结果共纳入20篇RCT，其中18篇是临床治疗心绞痛有效率的，OR为3.19，95%置信区间为2.43～4.19，P<0.000 01；11篇是临床治疗心电有效率的，OR为2.61，95%置信区间为1.94～3.51，P<0.000 01；16篇是有关降低血脂中TC水平的，SMD为1.18，95%可信区间为0.69～1.67，P<0.000 01；16篇是降低血脂中TG水平的，SMD为1.02，95%可信区间为0.50～1.54 P=0.000 1；15篇是降低血脂中LDL水平的，SMD为1.22，95%可信区间为0.70～1.74，P<0.000 01；14篇是升高血脂中HDL水平的，SMD为0.88，95%可信区间为0.47～1.28，P<0.000 1。结论阿司匹林联合活血化瘀药治疗冠心病的临床疗效优于单独使用阿司匹林。

关键词〔〕阿司匹林；活血化瘀药；心绞痛；Meta分析

中图分类号〔〕R543〔文献标识码〕A〔

基金项目：首都医学发展科研基金(No.SF-2007-II-06)

通讯作者：王建昌(1960-)，男，教授，博士生导师，主要从事老年心血管病防治研究。

1空军总医院药学部2空军总医院老年病研究所

第一作者：史尔兰(1988-)，女，在读硕士，主要从事老年心血管病研究。

诱发冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的因素很多，其中血脂如胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)水平异常升高是主要因素之一〔1〕。 近年来，国内采用中西医结合的方法治疗冠心病，获得了较好的治疗效果，其中冠心病二级预防代表药物阿司匹林联合活血化瘀中成药治疗冠心病的研究报道多见。然而，目前报道的各个研究由于其试验范围小、研究病例数少等原因，导致这些研究结论的可信度尚不清楚。本研究采用荟萃分析的方法综合分析阿司匹林联合活血化瘀中成药与单独使用阿司匹林治疗冠心病的疗效。

1资料与方法

1.1资料来源及检索策略计算机检索PubMed、CNKI全文数据库、维普中文科技期刊数据库(VIP)和中文生物医学文献数据库(CBM)收录的文献，英文主题词为“aspirin”，中文主题词为“阿司匹林”，并辅以文献追述和手工检索的方法，文献筛选流程见图1。

图1　文献筛选流程图

1.2文献纳入标准①研究类型为随机对照试验(RCT)；②研究对象为冠心病患者，冠心病的诊断均符合国际心脏病学会和协会(ISFC)及世界卫生组织 (WHO) 临床命名标准化联合专题组对缺血性心脏病的命名及诊断标准，或中华医学会心血管病学分会制定的稳定性心绞痛诊断和治疗建议；③使用阿司匹林基础上加用活血化瘀中药与单独使用阿司匹林对照实验；④对重复报道的文献，纳入最为详细报道的文献进行分析。

1.3文献剔除标准①评价指标不明确；②单纯描述性研究，无对照的临床试验及案例报道；③没有使用阿司匹林基础上加用活血化瘀中药与单独使用阿司匹林对照实验；④通过各种渠道未获得全文；⑤原始研究中的数据，本研究无法应用者。

1.4纳入研究的质量评价纳入研究的质量评价按Cochrane系统评价员手册中的质量评价标准进行：①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏；③是否采用盲法(对病人及研究结果评价者实施盲法)；④是否详细描述失访或退出的病例(包括失访人数和原因)；⑤基线可比性。完全满足以上5条质量标准，发生偏倚的可能性最小，为A级；部分满足以上质量标准，发生偏倚的可能性为中度，为B级；完全不满足以上质量标准，发生偏倚的可能性为高度，为C级。

1.5疗效评定标准

1.5.1心绞痛疗效判定标准采用中西医结合法治疗冠心病、心绞痛、心律失常研究座谈会上所修订的标准。显效：1个疗程后心绞痛发作消失或基本消失或发作次数减少80%以上，或硝酸甘油片用量减少≥80%；有效：1个疗程后心绞痛有较大改善，心绞痛发作次数减少50%～80%，或硝酸甘油片用量减少50% ～80%；无效：1个疗程后心绞痛次数减少≤50%，或硝酸甘油片用量减少≤50%。

1.5.2心电图疗效判定标准显效：心电图复查ST段及T波倒置基本恢复正常；有效：心电图复查ST段回落0.05 mV左右，倒置T波变浅达50%以上；无效：心电图复查ST段低平或T波倒置无好转。

1.6实验药物使用使用阿司匹林联合活血化瘀中成药为实验组，单独使用阿司匹林药为对照组。

1.7统计学方法使用Cochrane协作网提供的软件RevManv5.0进行Meta分析。二分类变量用比值(OR)表示；连续变量用均数标准差(SMD)表示，两者均用95% 置信区间(CI)表达。合并数据，计算差值以及估算标准差的公式均根据Cochrane系统评价员手册严格执行。各纳入研究结果间采用异质性检验。I2>25%认为是轻度异质性，I2>50%认为是中度异质性，>75%认为是重度异质性。P>0.05，I2<50%为研究间无统计学异质性，则采用固定效应模型分析。当P<0.05，I2>50%为研究间出现显著的异质性，采用随机效应模型分析，并使用Stata12.0软件对纳入文献的研究年代、给药途径、用药剂量、观察疗程及患者的平均年龄等指标进行Meta回归分析。

2结果

2.1纳入文献的基本情况最终纳入Meta分析的RCT文献共计20篇，均为中文，合计1 969例患者，其中18篇描述了相关指标治疗有效时患者心绞痛有效率的差异，11篇涉及了心电有效率的差异，16篇有降低TC、TG疗效的比较，15篇有降低LDL疗效的比较，14篇有升高高密度脂蛋白(HDL)疗效的比较。见表1。

表1纳入文献的基本情况

作者与年代样本总数(实验组/对照组)平均年龄(岁)中药给药途径阿司匹林剂量(mg)疗程(d)方法学质量评价①②③④⑤质量等级宋晓龙等2012〔2〕50(25/25)67.6口服成药10028NNNNYB牛国民2012〔3〕120(60/60)53.2口服汤剂10060YNNNYB李振国等2010〔4〕120(60/60)63静脉给药10020NNNNYB亓靖华等2012〔5〕164(82/82)62.5口服成药10014YNNNYB李彦宏等2011〔6〕86(44/42)64.5静脉给药10010NNNNYB李军等2006〔7〕60(30/30)57.9口服成药10028YNNYYB舒仪琼等2006〔8〕64(32/32)61.25口服成药10028NNNNYB曾昌水2010〔9〕105(53/52)62口服成药100180NNNYYB李秋芳2011〔10〕90(45/45)63.75口服汤剂10028NNNNYB李玫2002〔11〕68(34/34)56.25口服汤剂5030NNNNYB陈静等2009〔12〕122(62/60)83.2口服成药10028NNNNYB周素苓2007〔13〕60(30/30)67.8口服成药10028NNNNYB石月萍等2009〔14〕56(30/26)54.89口服汤剂10028NNNNYB陶钦洪等2005〔15〕77(40/37)72.96静脉给药5014YNNNYB杜永远等2003〔16〕78(40/38)73.5口服成药5060YNNNYB李玫2007〔17〕72(36/36)57.63口服汤剂10028YNNNYB朱庆贵2011〔18〕62(31/31)59.17口服成药100180NNNNYB肖素芹2009〔19〕60(30/30)57口服成药10014NNNNYB钟小明2011〔20〕265(138/127)63.6口服成药10014NNNNYB柯伟良等2009〔21〕190(95/95)60.5静脉给药10010NNNNYB

①随机序列产生方法；②分配隐藏方法；③盲法；④退出与失访；⑤基线可比性；N：否；Y：是

2.2阿司匹林联合活血化瘀药对冠心病患者临床有效率和心电图有效率的影响

2.2.1阿司匹林联合活血化瘀药对冠心病患者心绞痛临床有效率的影响共18篇文献1 821例患者，实验组926例，对照组895例。文献的异质性检验结果为各研究之间无异质性(I2=0%，P=0.09)，应用固定效应模型进行分析。OR合并效应量为3.19，95%CI2.43～4.19。表明联合活血化瘀中成药组的患者心绞痛临床有效率疗效优于单独使用阿司匹林组(P<0.000 01)。见图2。

图2　阿司匹林联合活血化瘀药治疗冠心病患者心绞痛 临床有效率的Meta分析

2.2.2阿司匹林联合活血化瘀药与阿司匹林单独使用对冠心病患者心电图有效率的疗效比较共11篇文献901例患者，实验组465例，对照组共计436例。文献的异质性检验结果认为各研究之间无异质性(I2=17%，P=0.28)，应用固定效应模型进行分析。OR合并效应量为2.61，95%CI为1.94～3.51。表明联合活血化瘀中成药组的患者的心电图有效率疗效优于单独使用阿司匹林组(P<0.000 01)。见图3。

图3　阿司匹林联合活血化瘀药治疗冠心病患者心电图 有效率的Meta分析

2.3阿司匹林联合活血化瘀药与阿司匹林单独使用对冠心病患者血脂的影响比较

2.3.1两组用药对降低TC疗效的差异共16篇文献1 392例患者，实验组702例，对照组690例。文献的异质性检验结果认为各研究之间存在异质性(I2=94%，P<0.000 01)，应用随机效应模型进行分析。SMD合并效应量为1.18，95%CI为0.69～1.67。表明联合活血化瘀中成药组降低血脂中TC的疗效优于单独使用阿司匹林组(P<0.000 01)。见图4。由于该结果异质性大，对纳入研究进行敏感性分析，结果表明单个研究所占权重相当，排除单个研究对异质性几乎无影响，故对纳入文献进行Meta回归分析。结果提示，异质性来源于研究年代的不同及用药剂量的差异。见表2。

表2两组药物对冠心病患者TC降低作用异质性的Meta回归分析

-ESCoef.Std.Err.tP>|t|95%CI研究年代-0.230.08-2.880.01-0.40～-0.06给药途径0.130.400.320.75-0.75～1.01阿司匹林剂量1.5110.712.140.05-0.01～3.03疗程-0.000.01-0.050.96-0.02～0.02平均年龄0.030.040.690.45-0.06～0.12

图4　阿司匹林联合活血化瘀药对冠心病患者TC 降低作用的Meta分析

2.3.2两组用药降低TG的疗效共16篇文献1 392例患者，实验组702例，对照组690例。文献的异质性检验结果认为各研究之间存在异质性(I2=95%，P<0.000 01)，应用随机效应模型进行分析。SMD合并效应量为1.02，95%CI为0.50～1.54。表明联合活血化瘀中成药组降低TG的疗效优于单独使用阿司匹林组(P<0.000 1)。见图5。由于该结果异质性大，对纳入研究进行敏感性分析，结果表明单个研究的所占权重相当，排除单个研究对异质性几乎无影响，故对纳入文献进行Meta回归分析。结果提示，异质性来源于研究的年代不同及用药剂量的差异。见表3。

图5　阿司匹林联合活血化瘀药对冠心病患者TG降低 作用的Meta分析

表3两组药物对冠心病患者TG降低作用异质性的Meta回归分析

-ESCoef.Std.Err.tP>|t|95%CI研究年代-0.270.09-2.930.01-0.47～-0.07给药途径0.450.460.970.35-0.54～1.44Asp剂量2.150.752.880.010.55～3.76疗程-0.000.01-0.290.78-0.02～0.02平均年龄-0.010.05-0.170.87-0.11～0.10

2.3.3两组用药降低LDL的疗效共15篇文献1 270例患者，实验组641例，对照组629例。文献的异质性检验结果认为各研究之间存在较大异质性(I2=94%，P<0.000 01)，应用随机效应模型进行分析。SMD合并效应量为1.22，95%CI为0.70～1.74。表明联合用药组降低血脂中LDL的疗效优于单独使用阿司匹林组(P<0.000 01)。见图6。由于该结果异质性大，对纳入研究进行敏感性分析，结果表明单个研究的所占权重相当，排除单个研究对异质性几乎无影响，故对纳入文献进行Meta回归分析。结果提示，异质性来源不在进行分析的几项指标之。见表4。

图6　阿司匹林联合活血化瘀药对冠心病患者LDL 降低作用的Meta分析

2.3.4两组用药升高HDL的疗效共14篇文献1 214例患者，实验组611例，对照组603例。文献的异质性检验结果认为各研究之间存在异质性(I2=91%，P<0.000 01)，应用随机效应模型进行分析。SMD合并效应量为0.88，95%CI为0.47～1.28。表明联合用药组升高血脂中HDL的疗效优于单独使用阿司匹林组(P<0.000 1)。见图7。由于该结果异质性大，对纳入研究进行敏感性分析，结果表明单个研究的所占权重相当，排除单个研究对异质性几乎无影响，故对纳入文献进行Meta回归分析。结果提示，异质性来源于研究年代的差异。见表5。

表4两组药物对冠心病患者LDL降低作用异质性的Meta回归分析

-ESCoef.Std.Err.tP>|t|95%CI研究年代-0.150.09-1.730.11-0.35～0.04给药途径0.130.440.290.78-0.83～1.09Asp剂量1.170.731.610.13-0.40～2.74疗程0.000.010.210.83-0.01～0.01平均年龄0.030.040.860.41-0.05～0.12

图7　阿司匹林联合活血化瘀药对冠心病患者HDL 升高作用的Meta分析

表5两组药物对冠心病患者血脂中HDL升高作用的异质性的Meta回归分析

-ESCoef.Std.Err.tP>|t|95%CI研究年代-0.160.07-2.230.05-0.33～-0.00给药途径-0.050.40-0.110.91-0.91～0.82Asp剂量1.070.641.670.12-0.33～2.47疗程0.010.011.260.23-0.00～0.02平均年龄-0.060.03-1.720.11-0.13～0.02

2.5文献发表偏倚两组用药对心绞痛治疗临床有效率及心电图有效率的漏斗图分析表明，纳入的研究基本呈对称分布，提示发表偏倚较小，见图8。两组用药对TC、TG、LDL和HDL影响的漏斗图分析表明，纳入的研究呈不对称分布，提示发表偏倚较大。见图9。

图8　阿司匹林联合活血化瘀药治疗冠心病患者心绞痛临床 有效率及心电图有效率的Meta分析漏斗图

图9　阿司匹林联合活血化瘀药对冠心病患者血脂作用的Meta分析

3讨论

分析结果显示，阿司匹林联合活血化瘀中成药后临床心绞痛症状改善显著，联合用药组患者血脂中TC、TG、LDL水平较对照组降低更明显，HDL升高水平及心电图ST段恢复水平较对照组更明显，进一步说明联合用药对冠心病临床疗效优于单独使用阿司匹林。

动脉粥样硬化(AS)是冠心病的重要病理基础，其发生发展的病理机制有多种学说。其中较为有名的是氧化应激学说，该学说指出氧化应激产生活性氧和氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)是动脉粥样硬化病变发生的关键环节。ox-LDL与内皮细胞上的凝集素样氧化低密度脂蛋白受体(LOX)-1特异性结合，通过有关信号传导路径激活内皮细胞上NADPH氧化酶和细胞内p38MAPK的磷酸化，生成大量超氧阴离子等自由基以及大量炎症因子，最终导致内皮细胞功能障碍，与此同时LOX-1与NADPH氧化酶含量也明显增加〔22〕。而ox-LDL刺激内皮细胞凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1-Ⅰ型膜基质金属蛋白酶轴(LOX-1-MT1-MMP轴)是激活RhoA 和Rac1的关键〔23〕。因此，推测ox-LDL与LOX-1结合，通过Rac1信号通道激活NADPH氧化酶，产生活性氧(ROS)，从而激活p38MAPK和p44/42MAPK，并通过核因子NF-κB，介导生成大量炎症因子，促进了AS的进一步发展。

本研究所使用的药物中，阿司匹林通常是通过抑制血小板的聚集发挥治疗作用的，但是也有研究指出，阿司匹林联合活血化瘀中成药并不能产生协同抗血小板的作用〔24〕，那么联合用药是如何提高治疗冠心病的临床疗效，近年Chen等〔25〕发现，阿司匹林可减少体外培养的人冠状动脉内皮细胞LOX-1的表达和超氧阴离子的产生，推测其可能通过抑制上述作用机制来抵抗AS的发生发展。而活血化瘀中成药含有多种化学成分，这决定了它们具有多靶点的治疗作用，如银杏叶提取物对同型半胱氨酸诱导LOX-1 mRNA表达升高具有拮抗作用〔26〕，其包含的脂多糖(LPS)成分对诱导人脐静脉内皮细胞(HUVECS) LOX-1的表达起抑制作用〔27〕，从而达到防治AS的作用；另外，Lee等〔28〕也指出，在内皮细胞上，鞣花酸抑制ox-LDL介导的LOX-1的表达﹑活性氧的生成以及炎症的进展；在ox-LDL介导的内皮细胞凋亡中，牛尿酚则可以降低活性氧的生成；现代药理研究表明丹参其有效成份丹参酮能增加冠状动脉血流量，其抗心律失常的作用类似钙离子拮抗剂；当归的有效成分阿魏酸具有抗氧化和清除自由基、抗血小板、降低胆固醇等作用，从而对抗动脉粥样硬化的发生发展，而以上药物均属于活血化瘀药的有效成分。

因此，当活血化瘀药联合阿司匹林后，可以降低血清TC、TG及LDL，升高HDL，并提高血脂的调节作用。同时由于两者共同作用于同一信号转导途径，阻断了p38-MAPK的磷酸化，降低LOX-1表达，导致NADPH氧化酶生成活性氧受抑制，从而保护了冠状动脉血管内皮细胞。另外，阿司匹林还可抑制血小板聚集和释放，改善血液流变学，最终增加动脉血流量，改善心肌缺血症状，在心电图中表现为ST-T改变恢复。

本文纳入RCT数量、样本量及总体质量均尚可(质量评分均为B类文章)，但结论的可信度仍存在一定程度的限制，主要是由于纳入文献的质量及分析过程可能出现的偏倚所致。如：纳入分析的文献量小，导致分析结果可能出现随机误差；由于阴性结果发表困难，使纳入的文献存在发表偏倚；以及不同文章中基础治疗的用药差异等也可导致偏倚出现。所以，本研究对异质性较大的分析结果进一步进行回归分析，结果发现有关TC和TG分析结果的异质性来自年代的差异和阿司匹林使用剂量的不同，HDL结果的异质性来自年代的差异。用药剂量的不同会引起药物协同作用效能的差异，产生异质性，而不同年代的患者由于其生活压力的不同以及饮食习惯的改变，高脂食物的摄入量增加等均会导致分析结果异质性的存在。而有关LDL分析结果的异质性则不在进行回归分析的五个指标之内，考虑可能是由于研究中报告者角度标准不统一，联合用药方案实验不尽相同，设计不严谨，患者依从性不统一，统计差异等原因所致。

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结合本次研究的影像学检查结果，我们可以认为，CDC无论于CT或磁共振上多呈形态多变、边界不清的肿块影，于肾髓质处呈浸润性生长，瘤体较小时肾脏轮廓不变，但对于较大的CDC，其肿瘤内部常伴有坏死、出血及囊性成分的出现，因此于CT及磁共振上表现出极大的变异，相应特征与其他类型肿瘤重叠之处也让鉴别诊断变得困难，尤其是对于同起源于肾脏髓质的肾髓质癌，两者生长特点及生长部位近似，因此影像学表现也非常接近。仅凭影像学检查手段完成对CDC的术前诊断难度较大，考虑到CDC的恶性程度高，预后差，当影像学上怀疑为CDC时，通常选择手术确诊，达到诊断及治疗的目的。

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〔2014-10-10修回〕

(编辑安冉冉)