初发2型糖尿病合并肥胖患者血清网膜素及脂联素水平的变化

初发2型糖尿病合并肥胖患者血清网膜素及脂联素水平的变化

张漫漫班博1陈京2龚磊2

(山东大学医学院,山东济南250012)

摘要〔〕目的探讨初发2型糖尿病(T2DM)及肥胖患者血清网膜素和脂联素水平的变化及意义。方法100例T2DM和80例正常糖调节者(NGR)，按体重指数(BMI)≥25 kg/m2分为正常体重和肥胖亚组，采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测空腹血清网膜素及脂联素水平，同时检测空腹血糖(FPG)，口服糖耐量试验2 h血糖(OGTT-2 h PG)，糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂各项指标及空腹胰岛素(FINS)水平，计算BMI、腰臀比值(WHR)，并以稳态模型(HOMA-model)计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。结果T2DM组的血清网膜素、脂联素水平均低于NGR组(均P< 0.05)，其中两组中的肥胖亚组均低于非肥胖者(均P<0.05)，且T2DM-OW组明显低于NGR-OW组。相关分析显示，血清网膜素水平与BMI、WHR、FPG、2 h PG、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、FINS、HOMA-IR、TC/HDL呈负相关，与性别、高密度脂蛋白(HDL)、脂联素呈正相关；血清脂联素水平与收缩压(SBP)、BMI、WHR、FPG、2 h PG、TG、FINS、HOMA-IR、TC/HDL呈负相关，与HDL、网膜素呈正相关。多元逐步回归分析，TC/HDL、HDL和HOMA-IR是血清网膜素的独立相关因素。FPG 、BMI 、TC/HDL和HOMA-IR是血清脂联素的独立相关因素。结论网膜素及脂联素可能通过多种途径参与了糖尿病及肥胖的病理过程；网膜素可能协同脂联素在T2DM及肥胖患者中发挥抗动脉粥样硬化作用。

关键词〔〕网膜素；脂联素；肥胖；胰岛素抵抗

中图分类号〔〕R587.1〔文献标识码〕A〔

基金项目：国家自然科学基金资助项目(No.31271243)；山东省自然科学基金资助项目(No.ZR2009CZ006)

通讯作者：班博(1963-)，女，博士,教授,硕士生导师，主要从事糖尿病遗传学及病因学的研究。

1济宁医学院附属医院内分泌科2济宁医学院神经生理研究所

第一作者：张漫漫(1990-)，女，在读硕士，主要从事肥胖及糖尿病发病机制的研究。

The changes of serum omentin and adiponectin in newly diagnosed type 2 diabetic mellitus combined obese patients

ZHANG Man-Man, BAN Bo, CHEN Jing,etal.

School of Medicine, Shandong University, Jinan 250012,Shandong, China

Abstract【】ObjectiveTo investigate the changes and significance of serum omentin and adiponectin levels in newly diagnosed type 2 diabetic mellitus patients (T2DM) combined obese patients.Methods100 newly diagnosed T2DM patients were divided into normal weight (T2DM-NW) (n=50, BMI<25 kg/m2) and obese (T2DM-OB) subgroups (n=50,BMI≥25 kg/m2).80 patients with normal glucose regulation (NGR) were subdivided into normal weight (NGR-NW) (n=41, BMI<25kg/m2) and obese (NGR-OB) subgroups (n=39, BMI≥25kg/m2).The levels of fasting serum omentin,adiponectin were assessed by ELISA.Blood glucose,HbAlc,lipids and insulin levels were also measured.Insulin sensitivity was assayed by HOMA-IR.ResultsThe serum levels of omentin, adiponectin in T2DM group were significantly lower than those in NGR group〔(15.64±9.64)ng/ml vs (22.9±7.75)ng/ml,(7.28±3.31)μg/ml vs(9.7±4.15)μg/ml，P<0. 05〕.The serum omentin，adiponectin levels of the obese subjects were significantly lower than those of the NW subjects. Partial correlation analysis showed：the serum omentin was negatively correlated to BMI,WHR,FPG,2 h PG,TC,TG,FINS,TC/HDL, HOMA-IR,and positively correlated to sex,HDL,adiponectin.The serum adiponectin was negatively correlated to BMI,WHR,FPG,2 h PG,TC,TG,FINS,TC/HDL, HOMA-IR,and positively correlated to HDL and omentin.Multiple linear regression showed that TC/HDL, HDL and HOMA-IR were independent variables of omentin,and that FPG,BMI,TC/HDL,HOMA-IR were independent variables of adiponectin.ConclusionsThe levels of serum omentin and adiponectin are significantly changed in newly diagnosed T2DM combined obese patients, which may be involved in the pathological process of T2DM and obese through many ways；omentin may in coordination with adiponectin play a role of anti-atherogenesis in obese and T2DM patients.

【Key words】Omentin；Adiponectin；Obese；Insulin resistance

脂肪组织可表达和分泌多种脂肪因子，在糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗(IR)、动脉硬化等病理变化中发挥重要作用〔1〕。其中，脂联素被认为具有抗炎、抗动脉粥样硬化、抗凋亡及促进新生血管形成等作用，然而其具体作用机制尚未阐明。近年研究发现，与正常对照组相比，在肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化等患者体内血清脂联素水平显著降低〔2〕。新近发现的网膜素要是在网膜脂肪组织的基质血管细胞中表达。研究证实，网膜素在肥胖、糖尿病、炎症及心血管疾病等疾病中发挥重要作用。本研究观察初发2型糖尿病(T2DM)合并肥胖患者血清网膜素和脂联素水平的变化，并探讨二者之间的关系及其与肥胖、IR、糖脂代谢的相关性。

1对象与方法

1.1对象选取2012年4月至2013年4月本院内分泌科初发T2DM患者100例，其中男51例，女49例，平均年龄(54.69±9.33)岁。同期选取年龄、性别相匹配的本院健康体检者80例，其中男38例，女42例，平均年龄(52.69±8.52)岁。按1999年WHO糖尿病诊断标准和1998年WHO肥胖诊断标准：糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)；空腹血浆葡萄糖(FPG)水平≥7.0 mmol/L(126 mg/dl)；口服葡萄糖耐量试验(OGTT)试验中，餐后2 h血糖(2 h PG)水平≥11.1 mmol/L(200 mg/ml)；符合以上任意一条即可诊断，重复测定；体质指数(BMI)25～30 kg/m2为超重，BMI≥30 kg/m2为肥胖。正常糖调节正常体重组41例，正常糖调节肥胖组39例，T2DM正常体重组50例，T2DM肥胖组50例。排除严重肝肾功能不全、严重全身性疾病(如呼吸、消化、神经系统疾病等)、严重糖尿病急、慢性并发症、感染性疾病、妊娠、近期使用过降糖、降脂药、糖皮质激素及性激素、合并心、脑及外周血管病变者。本研究经医学伦理委员会批准，受试者均签署了知情同意书。

1.2方法基本资料及生化指标检测：所有受试者均测定身高、体质量、腰围(W)、臀围(H)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、空腹血糖(FPG)、2 h PG、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血清网膜素、脂联素，计算BMI=体质量/身高2(kg/m2)，腰臀比(WHR) =腰围/臀围。计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。

FPG和2 h PG采用葡萄糖氧化酶-过氧化物酶终点比色法。TC、TG、HDL-C、LDL-C的测定由日本日立7600 2020生化自动分析仪完成。HbA1c应用高压液相层析法测定(美国Bio-Rad VaRiant ⅡHbA1c检测仪)。空腹胰岛素(FINS)使用电化学发光法测定(美国e601电化学发光分析仪)。血清网膜素、脂联素采用酶联免疫法(ELISA法)测定，ELISA试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司。

2结果

2.1临床资料比较

2.1.1正常糖调节组与T2DM组的比较表1可见，T2DM组FPG、2 h PG、HbA1c、TC、TG、LDL、HOMA-IR显著高于正常糖调节组，而HDL水平显著低于正常糖调节组(P<0.05)。两组年龄、血压、体脂参数无差异(P>0.05)。

指标正常糖调节组(n=80)T2DM组(n=100)P值年龄(岁)52.69±8.5254.69±9.33>0.05收缩压(mmHg)126.76±16.91130.79±17.46>0.05舒张压(mmHg)80.66±11.6183.92±10.12>0.05BMI(kg/m2)25.1±3.3224.65±3.25>0.05W(cm)86.02±12.2286.62±10.75>0.05WHR0.89±0.080.89±0.06>0.05FPG(mmol/L)4.95±0.459.43±3.25<0.012hPG(mmol/L)7.96±1.9616.52±3.26<0.01HbA1c(%)4.99±0.689.55±2.65<0.05TC(mmol/L)4.58±0.695.72±2.59<0.05TG(mmol/L)1.36±1.092.49±4.04<0.05HDL-C(mmol/L)1.38±0.251.19±0.37<0.05LDL-C(mmol/L)2.71±0.593.34±1.64<0.05TC/HDL3.41±0.773.97±1.17<0.05FINS(mU/L)10.28±5.6911.81±5.73>0.05HOMA-IR2.28±1.35.79±3.15<0.05

2.1.2各亚组间比较平均年龄以T2DM-NW组最大，其他各亚组差异无统计学意义(P>0.05)。NGR-OW组、T2DM-OW组的SBP显著高于NGR-NW组(P<0.05)，T2DM-OW组高于T2DM-NW组(P<0.05)。NGR-OW组、T2DM-NW组、T2DM-OW组DBP均高于NGR-NW组(P<0.05)。T2DM-OW组的体脂参数与NGR-OW组间无差异。T2DM各亚组的FPG、2 h PG、HbA1c显著高于NGR-NW组和NGR-OW组(P<0.01)。FINS在NGR-OW组最高，HOMA-IR在T2DM-OW组最高；NGR-OW组、T2DM各亚组的FINS、HOMA-IR均高于NGR-NW组。T2DM-OW组的TC、TG、LDL、TC/HDL均高于其他各亚组(P<0.05)，且HDL低于其他各亚组(P<0.05)。见表2。

2.2各组血清网膜素、脂联素的比较脂联素校正年龄、性别后，T2DM组的血清网膜素脂联素水平低于NGR组。校正年龄、性别后，T2DM-OW组、T2DM-NW组和NGR-OW组的血清网膜素、脂联素水平低于NGR-NW组(P<0.05)。其中以T2DM-OW组降低最为明显，显著低于NGR-OW组(P<0.01)。见表3。

2.3血清网膜素、脂联素与体脂、糖脂代谢和胰岛素敏感性参数的相关性分析

2.3.1血清网膜素与体脂、糖脂代谢和胰岛素敏感性参数的相关性分析单因素相关分析显示，血清网膜素与年龄、SBP、DBP、HbA1c、LDL均无显著相关性。但与BMI、腰围、WHR、FPG、2 h PG、TC、TG、FINS、HOMA-IR呈负相关(r=-0.329,-0.280,-0.312,-0.166,-0.161,-0.207,-0.244,-0.408,-0.427,均P<0.05)。与性别、HDL、TC/HDL、脂联素呈正相关(r=0.337,0.291,0.394,均P<0.05)。进一步以血清网膜素为应变量，以BMI、WHR、FPG、2 h PG、TC、TG、FINS、HOMA-IR、性别、HDL、TC/HDL和脂联素为自变量进行多元逐步回归分析，TC/HDL、HDL和HOMA-IR是血清网膜素的独立相关因素(r2=0.156，0.132，0.188，均P<0.01)。

指标NGR-NW组(n=41)NGR-OW组(n=39)T2DM-NW组(n=50)T2DM-OW组(n=50)年龄(岁)50.97±7.5454.61±9.2555.95±8.761)53.18±9.75收缩压(mmHg)121.19±16.88132.93±14.911)125.97±17.75135.49±16.052)6)舒张压(mmHg)76.26±10.480.54±11.091)81.58±10.581)86.21±9.262)BMI(kg/m2)22.41±1.3728.08±2.032)6)21.9±1.694)27.37±1.782)6)W(cm)77.42±9.7895.54±5.952)79±9.474)94.26±5.372)6)WHR0.86±0.080.93±0.062)0.87±0.064)0.92±0.052)6)FPG(mmol/L)4.9±0.475.02±0.428.93±2.022)4)9.89±4.12)4)2hPG(mmol/L)7.35±2.058.64±1.6315.71±2.712)4)17.28±3.62)4)5)HbA1c(%)4.83±0.745.18±0.598.73±2.262)3)10.41±2.792)4)5)TC(mmol/L)4.21±0.424.99±0.724.86±1.366.56±1.082)3)6)TG(mmol/L)1.07±0.71.67±1.341.74±1.813.25±1.521)3)5)HDL-C(mmol/L)1.4±0.271.35±0.231.3±0.351.08±0.372)3)5)LDL-C(mmol/L)2.41±0.423.04±0.592.83±0.893.85±1.032)3)6)TC/HDL-C3.09±0.633.76±0.761)3.86±1.084.08±1.141)3)5)FINS(mU/L)7.15±2.9513.78±5.992)10.12±5.031)3)13.5±5.952)5)HOMA-IR1.56±0.683.08±1.371)5.46±3.532)3)6.13±3.792)4)

与NGR-NW组比较：1)P<0.05，2)P<0.01；与NGR-OW组比较：3)P<0.05，4)P<0.01；与T2DM-NW组比较：5)P<0.05，6)P<0.01；下表同

指标NGR组(n=80)T2DM组(n=100)NGR-NW组(n=41)NGR-OW组(n=39)T2DM-NW组(n=50)T2DM-OW组(n=50)网膜素(ng/ml)22.9±7.7515.64±9.641)25.56±8.3319.96±5.92)17.55±9.642)14.07±8.023)4)脂联素(μg/ml)9.7±4.157.28±3.311)10.82±4.288.45±3.692)8.24±2.982)6.41±3.423)5)6)

2.3.2血清脂联素与体脂、糖脂代谢和胰岛素敏感性参数的相关性分析单因素相关分析显示，血清脂联素与性别、年龄、DBP、HbA1c、TC、LDL均无显著相关性。与SBP、BMI、腰围WHR、FPG、2 h PG、TG、FINS、HOMA-IR呈负相关(-0.235,-0.262,-0.241，-0.245,-0.361,-0.207,-0.193,-0.317,-0.321,均P<0.05)，与HDL、TC/HDL网膜素呈正相关(r=0.255,0.363,0.203,均P<0.05)。进一步以血清脂联素为应变量，以SBP、BMI、W、WHR、FPG、2 h PG、TG、FINS、HOMA-IR、HDL、TC/HDL和脂联素为自变量进行多元逐步回归分析，FPG、BMI、TC/HDL和HOMA-IR是血清脂联素的独立相关因素(r2=0.206，0.140，0.213，0.196，均P<0.01)。

3讨论

关于T2DM患者的血清网膜素和脂联素水平及其与BMI、胰岛素敏感指数等指标的相关性已有相关报道，然而至今为止，来自不同作者的结论仍有争议。

本研究与Yang〔3〕等的研究结果相一致。本研究也提示T2DM与肥胖对网膜素水平的下降有叠加作用，蔡润策等〔4〕的研究结果也证实了这个观点。相关分析结果表明网膜素与HOMA-IR呈负相关，多元逐步回归分析也显示血清网膜素水平与HOMA-IR独立相关。体外实验表明网膜素可促进脂肪细胞对胰岛素介导的葡萄糖的摄取作用，并促进胰岛素受体后信号通路中的蛋白激酶B(Akt) 磷酸化，从而增强胰岛素敏感性。

另外，本研究提示低脂联素水平与IR、脂质代谢紊乱有关。体外研究发现，脂联素主要通过活化AMP 蛋白激酶(AMPK) 途径，刺激葡萄糖的利用和脂肪酸的氧化，从而改善改善IR；同时脂联素能抑制脂肪组织分泌肿瘤坏死因子(TNF-α)，增强胰岛素敏感性〔5〕。同时，Yamuahci等〔6〕研究发现，脂营养障碍小鼠中脂联素的mRNA和血浆浓度较正常小鼠显著下降，应用重组脂联素后，血脂血糖代谢较前明显改善，表明脂联素可能对血脂代谢产生一定的作用。

本研究与de Souza-Batista等〔7〕的研究相一致。然而新近有研究发现T1DM患者血清中的网膜素水平降低，但是脂联素水平升高〔8〕。同样的，在克罗恩病这种慢性炎症性疾病中，网膜素水平降低，但是脂联素水平却是升高的〔9〕，提示网膜素和脂联素这两个均为胰岛素敏感的脂肪因子间的关系仍需进一步的探索。

在一项对61篇前瞻性观察研究包含892 337成年人的荟萃分析中，TC/HDL与其他一系列简单的指数相比，被认为是预测缺血性心脏病死亡率的最强指标〔10〕。这提示网膜素可能协同脂联素在肥胖及T2DM患者中发挥抗动脉粥样硬化作用。Saremi 等〔11〕报道称，肥胖患者在接受12 w的有氧健身训练后，可使其患心血管疾病的风险系数降低，并且血清网膜素水平也升高。网膜素可能通过促进Akt 信号通路的激活，进而调节内皮细胞内的NO合成酶，从而对内皮功能紊乱产生潜在影响，而内皮功能紊乱是动脉粥样硬化发病过程中的关键步骤〔12〕。Lovren 等〔13〕研究发现，脂联素能促进人单核细胞向具有抗炎作用的M2型巨噬细胞转化，并且抑制能导致动脉粥样硬化的M1型巨噬细胞。故网膜素、脂联素可能在动脉粥样硬化中发挥保护作用，但是二者之间的相关机制仍有待进一步研究。

综上所述，血清网膜素、脂联素水平与腹型肥胖、IR及脂代谢相关，参与T2DM及肥胖等疾病的发生发展。另外，血清网膜素可能协同脂联素在肥胖及T2DM患者中发挥抗动脉粥样硬化作用。

4参考文献

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〔2013-12-03修回〕

(编辑袁左鸣)