载脂蛋白E基因与额颞叶痴呆临床特征的关系

载脂蛋白E基因与额颞叶痴呆临床特征的关系

刘月华娄季宇白宏英

(郑州大学第二附属医院，河南郑州450003)

摘要〔〕目的探讨载脂蛋白E(ApoE)基因与额颞叶痴呆(FTD)临床特征的关系。方法选取FTD患者37例，年龄相仿的正常对照51例，应用多态性分析法检测ApoE基因型。应用χ2检验/Fisher确切概率法分析APOEε4基因携带和FTD临床特征的关系。结果FTD患者的精神行为症状，淡漠占81%，易激惹、脱抑制各为54%，激越/攻击57%。10例ε4携带患者均以行为异常为首发症状，70%以记忆力减退为首发症状；而27例非ε4携带患者中，16例以行为异常为首发症状，11例以语言障碍为首发症状，12例有记忆减退的症状。ε4携带者出现幻觉(80%，P=0.001)、妄想(70%，P=0.017)、抑郁/心境恶劣(60%，P=0.012)的比例较高，差异具有统计学意义。结论FTD患者的精神行为症状，以淡漠、易激惹、脱抑制、激越/攻击的比例较高；ε4携带者的首发症状以行为异常最常见；ε4携带者出现幻觉、妄想、抑郁/心境恶劣比例较高。

关键词〔〕额颞叶痴呆；载脂蛋白E基因；精神行为症状

中图分类号〔〕R741.041〔文献标识码〕A〔

基金项目：河南省重点科技攻关计划项目(No.N2013S0099)

通讯作者：娄季宇(1952-)，男，教授，博士生导师，主要从事神经病学研究。

第一作者：刘月华(1988-)，女，在读硕士，主要从事神经病学研究。

额颞叶痴呆(FTD)是继阿尔茨海默病(AD)和血管性痴呆之后，引起早发性痴呆(发病年龄在65岁以前)的第三位重要原因〔1〕。但其确切的病理生理机制目前还不清楚，且国内目前尚无FTD的准确流行病学资料。国外已经有研究显示载脂蛋白E(ApoE)ε4等位基因和额颞叶变性发病风险和(或)发病年龄、临床表现有相关性〔2～4〕。国内关于ApoE基因与FTD临床特征关系的研究鲜见相关报道。本研究旨在探讨APOE基因与FTD临床特征的关系。

1资料与方法

1.1研究对象郑州大学第二附属医院、第一附属医院神经内科门诊及病房就诊的FTD患者37例为FTD组，与FTD组年龄相仿的同期对照者51例为对照组。FTD组均符合2000年国际FTD工作组会议建议的临床诊断标准及排除标准。所有的患者行头颅CT和(或)磁共振成像(MRI)证实和神经心理学检查。临床诊断至少有两名神经内科专科医生诊断。所有研究对象在神经内科门诊和(或)病房完成详细的临床评估及认知量表测评。所有入选本研究的研究对象均签署知情同意书。本研究得到了郑州大学医院医学伦理委员会的批准。

1.2研究方法

1.2.1临床资料搜集内容包括：采集痴呆患者和对照组一般情况，主要包括性别、年龄、发病年龄、教育程度和年限、职业、既往史、吸烟、饮酒史、家族史等。进行详细的神经心理学检查，包括简易精神状态评分(MMSE)、物体记忆测验(FOM)、Hachinski缺血量表(HIS)评分、语言流畅性测验(RVR)、汉密尔顿抑郁量表评分、日常生活能力量表(ADL)等。患者详细的临床特征。

1.2.2DNA提取及ApoE基因型测定抽取研究对象晨空腹血4～5 ml，提取DNA，应用聚合酶链反应一限制性片段长度多态性分析，测定ApoE基因型。

1.3统计学方法应用SPSS17.0软件进行χ2检验/ Fisher确切概率法。

2结果

表1～表3可见，本研究FTD组共37例，对照组51例，均为汉族。拟合优度χ2检验结果显示，不同FTD患者ApoE基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡(χ2=5.73，P>0.05)，说明本研究的样本来源具有较好的代表性。两组的性别、年龄、教育水平、吸烟、饮酒史无差异(P>0.05)。FTD组的平均发病年龄为(62.55±9.22)岁。FTD组及对照组家族史差异具有统计学意义(χ2=15.301，P<0.05)。37例FTD患者首发症状及精神行为症状的频率分布：在所有FTD患者的精神行为症状，以淡漠、易激惹、脱抑制、激越/攻击的比例较高，分别为81%、54%、54%、57%。另外幻觉妄想均为35%，抑郁/心境恶劣27%，焦虑16%，欣快35%。首发症状频率分布：行为异常70%，语言障碍41%，记忆注意障碍51%。FTD及对照组 ApoE等位基因及基因型分布，其中FTD组及对照组ε4等位基因频率比较差异显著(P<0.05)。不同ApoE基因型FTD的首发症状：10例(100%)ε4基因携带患者的首发症状均为行为异常，40%以语言障碍为首发症状，70%以记忆力障碍为首发症状，其中反应记忆能力测评的FOM评分为(4.75±8.22)分。而27例非ε4基因携带患者中，首发症状为语言障碍共11例，行为异常16例，12例有记忆障碍的症状，FOM测评为(6.88±5.95)分。两组首发症状中，行为异常有差异(P=0.018)。不同ApoE基因型FTD的精神行为症状：ε4(+)出现幻觉、妄想和心境恶劣与ε4(-)相比较差异有统计学意义(P=0.001、0.017、0.012)。

表1　FTD及对照组的一般情况〔 n(%)〕

与对照组比较：1)P<0.05；下表同

表2　FTD及对照组ApoE等位基因及基因型分布〔 n(%)〕

表3　不同ApoE基因型FTD的精神行为症状〔 n(%)〕

3讨论

李攀等〔5〕研究表明，其精神症状以激越、脱抑制、易激惹行为异常多见。Goedert等〔6〕研究表明FTD患者中30%～50%家族史阳性，且高达40%有常染色体显性遗传。提示遗传因素在FTD中有重要作用。Fabre等〔7〕研究表明，与对照组相比，在FTD患者中ε4基因和ApoEε4基因型的频率较高。最近一项关于中国汉族FTD患者ApoE基因及基因型分布的研究也显示，FTD患者的ApoEε4基因频率为16.13%，与对照组相比显著增加〔8〕。本研究也出现相似的结果。由此可以推断，ApoE基因变异可能是FTD发病的潜在危险因素。

国外有研究证实，ApoE基因型不仅影响FTD发病风险而且与其临床特征也有一定关系，可能是FTD发展的危险因素，ApoE基因在FTD疾病谱中的作用，携带ApoEε4等位基因与较差的临床预后有关，建议ApoE基因应该考虑被视为FTD发病的一个疾病修饰因子〔9〕。国外一项研究〔4〕显示了ApoEε4与FTD行为症状异常的相关性具有剂量依赖性。这与本文结论相一致。ApoEε4与FTD行为症状异常存在相关性，可能的机制与非ε4基因携带者相比，ε4等位基因携带者与FTD较严重特异性脑萎缩相关。FTD患者中，ε4等位基因携带患者的双侧内侧、背外侧和眶侧额叶、前岛叶和扣带回显示了较严重的萎缩，且右侧萎缩更明显〔10〕。这些区域均为FTD最常见的萎缩结构，而最近右侧区域被确定为FTD最早受损害的区域，与痴呆更严重的行为损害有关。

意大利研究者一项关于52例FTD患者ApoE基因与皮质功能和记忆障碍程度的相关性研究显示，非ε4携带者相比，ε4等位基因携带者长时程记忆功能损害程度更严重，且其双侧钩回和海马旁回皮质呈现明显低灌注〔11〕。这可以解释本研究ε4等位基因携带者出现记忆障碍比例较高。比利时学者一项针对APOE基因与痴呆患者精神行为症状关系的研究〔4〕，在FTD患者组，ApoE ε 4等位基因总体上和易攻击性、行为障碍具有关联，且其关联性几乎达到高度统计学显著性水平。该研究还发现，ε4基因的数目和FTD患者的幻觉、妄想及焦虑相互关联。本研究与国外的研究结果相一致。但本研究ε4基因的携带状态与患者的焦虑症状差异无统计学意义。本研究的样本量较小，采取的是回顾性病例对照研究，研究对象均来自神经内科，可能会存在选择性偏倚。且ε4等位基因携带者仅10例，该结果尚不能说明不同ApoE等位基因和基因型对其临床特征的影响，需要扩大样本量进行研究。

4参考文献

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〔2014-10-22修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)