纤维蛋白原在预测接受新辅助治疗的非小细胞肺癌术后复发的临床意义

纤维蛋白原在预测接受新辅助治疗的非小细胞肺癌术后复发的临床意义

田文高敬华李永生张菁华李际君

(沧州市中心医院肿瘤内科，河北沧州061000)

摘要〔〕目的探讨接受新辅助治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者血浆纤维蛋白原与术后复发的关系。方法2006～2011年该院接受新辅助治疗后行肺癌切除术患者80例，检测新辅助治疗前后血浆纤维蛋白原水平，探讨其与临床病理特点、新辅助治疗效果及术后复发的关系。并根据术前纤维蛋白原的水平和新辅助治疗期间纤维蛋白原的变化进行分类，探讨其与预后的关系。 结果纤维蛋白原在新辅助治疗前后水平变化和年龄、性别、肿瘤大小、淋巴结转移、治疗前分期、术前治疗方案无统计学差异(P>0.05)，纤维蛋白原降低者，新辅助治疗疗效好(P=0.004)，有较低的复发率(P=0.026)。术前高纤维蛋白原血症和新辅助化疗后纤维蛋白原升高者术后无病生存期(DFS)显著缩短，而纤维蛋白原术前正常和治疗后水平下降者DFS明显延长(P< 0.005)，这种分类(χ2=2.165,P=0.002)和新辅助治疗的疗效(危险比=0.280,P=0.001)是术后DFS的重要决定因素。结论术前纤维蛋白原水平和新辅助治疗期间纤维蛋白原的变化是影响肺癌术后复发的独立因素，纤维蛋白原分类可能是一种简单有效的预测术后复发的指标。

关键词〔〕非小细胞肺癌；纤维蛋白原；新辅助治疗；无病生存期

中图分类号〔〕R734.2〔

第一作者：田文(1983-)，女，主治医师，主要从事临床肿瘤学研究。

非小细胞肺癌(NSCLC)以手术切除为主〔1，2〕。新辅助放化疗为通过术前放化疗降低肿瘤分期进而争取手术切除机会。但预后较差。纤维蛋白原是一个促炎性蛋白，由肝脏合成并由激活的凝血酶转变为纤维蛋白〔3〕。纤维蛋白原被看作急性期蛋白，伤口恢复、感染、炎症时水平升高〔4〕。此外，近年来有大量的研究表明纤维蛋白原在直肠癌、子宫颈癌、卵巢癌、食管癌和胰腺癌等肿瘤中可作为发病风险和影响预后的指标〔5～9〕。最近又有研究〔10〕表明在晚期NSCLC中纤维蛋白原水平也可作为患者的独立预后因素,然而，目前关于纤维蛋白原水平和新辅助化疗或放化疗后手术的关系尚没有研究报道。本研究旨在探讨接受新辅助治疗的NSCLC患者血浆纤维蛋白原在预测术后复发中的价值。

1资料与方法

1.1研究对象回顾性分析2006～2011年我院接受新辅助化疗或放化疗后手术的80例肺癌初治患者。男66例，女14例，平均年龄(61.16± 6.12)岁，T1 6例(7.50%)，T2 27例(33.75%)，T3 47例(58.75%)；N0 28例(35.00%)，N1/2/3 52例(65.00%)；大部分患者为Ⅲ期45例(56.25%)，Ⅰ期2例(2.50%)，Ⅱ期33例(41.25%)。术前新辅助化疗71例(88.75%)，新辅助放化疗9例(11.25%)。入选标准：(1)病理证实为NSCLC；(2) 接受了新辅助治疗后行肺癌切除术，且术前术后均监测纤维蛋白原；(3) 新辅助治疗前后均接受血清纤维蛋白原监测的患者；(4)功能状态(PS)评分0～1分；(5)心、肺、肝、肾功能基本正常。排除标准：既往有或合并其他肿瘤患者，能够影响血液纤维蛋白原浓度的疾病如恶性高血压、肝脏疾病、有血栓史或正在接受抗凝药物者；既往口服阿司匹林或水杨酸类<1个月；怀疑有远处转移的患者均排除在分析之外。患者临床特征和临床病理学因素包括年龄、性别、肿瘤大小、淋巴结转移、治疗前分期、纤维蛋白原水平、新辅助治疗效果和术后复发。所研究病例均备有患者及家属书面签字知情同意书。临床分期，参照第7版国际抗癌协会的TNM分期。

1.2新辅助治疗方案新辅助化疗应用顺铂为基础的两药方案连用2～3个周期。对辅助放化疗患者，应用顺铂50 mg/m2第1、8、29、36天;足叶乙甙 50 mg/m2第1～5天,第29～33天或顺铂100 mg/m2第1、29天;长春瑞滨 5 mg/m21次/w,同期胸部放疗45～50 Gy。所有患者行标准肺癌切除术，即肺叶切除加纵隔淋巴结切除术。

1.3纤维蛋白原测定在新辅助治疗前和新辅助治疗后手术前至少7 d清晨空腹抽取静脉血3 ml，置于枸橼酸钠抗凝管中，室温下以3 000 r/min离心15 min，取血浆用于检测。采用免疫比浊法检测，使用法国STAGO公司STA-compact全自动血凝仪测定。

1.4疗效评定 化疗2个周期后根据实体瘤的疗效评价标准1.1(RECIST)评定疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。无病生存期(DFS)指从随机化开始至疾病复发或由于疾病进展导致患者死亡的时间。

1.5随访所有患者术后2年内每3个月随访1次，随后每6个月随访1次，然后每年随访1次，包括问诊、全身查体、胸部、上腹部CT、有可疑症状行颅脑磁共振成像(MRI)和骨扫描检查。有气短、咳嗽、疼痛等症状随时回访。部分外地病人在当地检查，均电话随访。

2结果

2.1纤维蛋白原的分布和改变新辅助治疗前纤维蛋白原平均含量为(386.58±97.04)mg/dl，手术前(新辅助治疗后)含量为(365.15±67.76)mg/dl。定义纤维蛋白原含量高于400 mg/dl为高纤维蛋白原血症。新辅助治疗前高纤维蛋白原血症的患者T分期明显大于纤维蛋白原正常的患者。纤维蛋白原水平变化和年龄、性别、T分期、淋巴结转移、治疗前分期、术前治疗方案无关明显差异(P>0.05)。在纤维蛋白原降低组，新辅助治疗组疗效好(P=0.004)，有较低的复发率(P=0.026)。总之，纤维蛋白原水平降低和新辅助治疗的疗效PR、CR显著相关(P=0.046)。见表1。

表1　治疗前纤维蛋白原水平和临床病理参数、

2.2术后复发类型术前纤维蛋白原处于较高水平的患者中有27例手术后出现了肿瘤复发，其中10例(37.03%)发生血行转移。16例在术前纤维蛋白原水平正常和术后复发，5例血行转移的患者占31.25%。血行转移在两组间无显著差异(P>0.05)。

2.3生存分析应用COX比例风险回归模型向前逐步回归法进行单变量分析，治疗前Ⅲ期、手术前高纤维蛋白原血症及新辅助治疗后纤维蛋白原升高患者DFS显著缩短。此外，新辅助治疗是显著决定DFS的相关因素。在纤维蛋白原升高和纤维蛋白原正常的DFS并没有显著差异(P>0.05)(图1)。然而，术前高纤维蛋白原血症或新辅助治疗期间纤维蛋白原持续升高的患者显示了更短的术后无疾病复发生存期。见表2，图2，图3。

图1　治疗前纤维蛋白原水平与术后复发的关系

项目HRP值95%CIT1或2/31.0860.7660.632～1.866N0/或2或30.6170.1670.311～1.224Ⅰ期或Ⅱ期/Ⅲ期1.6340.0231.069～2.499疗效CR或PR/SD或PD0.3480.0030.172～0.705治疗前FBG1.0030.1130.999～1.006手术前(新辅助治疗后)纤维蛋白原2.2140.0181.149～4.264纤维蛋白原变化0.3160.0020.154～0.652

图2　手术前新辅助化疗与DFS的关系

图3　新辅助治疗期间纤维蛋白原变化和DFS的关系

2.4纤维蛋白原分类见图4。根据术前纤维蛋白原水平和纤维蛋白原改变的水平分为三组。术前纤维蛋白原正常和纤维蛋白原水平下降(A组)患者DFS更长(5年DFS>70%)。相反，术前高纤维蛋白原和纤维蛋白原下降(C组)较A组、B组(除了A组、C组之外的纳入B组)更短(P<0.005)。治疗前分期不影响分类。

图4　纤维蛋白原分组和DFS的关系

2.5DFS的预测因素多因素分析显示新辅助治疗的疗效和纤维蛋白原分类是决定食管癌患者DFS的独立因素。见表3。

表3　影响DFS的多因素分析

3讨论

约50%恶性肿瘤患者和超过90%出现转移灶者并发凝血和(或)纤溶异常〔11〕。表现为凝血因子水平升高、血小板计数增高、凝血纤溶系统激活特异性标志物水平升高〔12〕,伴有高凝状态的肿瘤常常表现出瘤负荷大，肿瘤进展快，化疗反应率低以及最终预后差的临床特点〔13〕。 而纤维蛋白原是血浆中含量最高的凝血因子，与肿瘤的发生、发展均有关，且与肿瘤的转移及黏附关系密切〔14〕,因此提示纤维蛋白原可能是一种简便有效的方法以监测高风险和更早地预测术后复发。

2009年出版的UICC第6版国际肺癌分期标准中，肿瘤组织最大直径成为影响患者分期以及预后的重要因素。本研究结果提示纤维蛋白原水平对患者的预后也存在影响,其可能预测术后复发。这和之前研究的其他肿瘤，如直肠癌、子宫颈癌、卵巢癌、食管癌和胰腺癌得出的结论一致〔6～10〕。

既往的研究结果显示，纤维蛋白原可作为有效的预测肺癌转移的预测因子〔15〕，本研究表明纤维蛋白原并不能促进血行转移，但可作为肿瘤进展的替代标志物。 目前还未阐明高纤维蛋白原血症和肿瘤细胞的转移相关。认为有以下几种机制。(1)纤维蛋白原制约生长因子，像成纤维生长因子和血管内皮细胞生长因子，因此可以调节内皮细胞的增殖和血管生成〔16〕。(2)纤维蛋白原可能是肿瘤细胞、基质细胞和炎细胞上整蛋白的配体和非整蛋白的受体〔17〕。细胞间的相互作用可能导致整蛋白构象的变化并转换细胞信号，导致细胞行为的变化，包括细胞增殖和迁移〔17〕。

尽管本研究中，血浆纤维蛋白原以前不是常见的预测指标，但发现在新辅助治疗中，血浆纤维蛋白原改变可以预测DFS。既往研究报道血浆纤维蛋白原水平显示癌症进展〔18〕，有效的化疗或放化疗可以降低纤维蛋白原水平〔18〕。因此，纤维蛋白原变化似乎可以预测新辅助治疗的疗效。

根据术前纤维蛋白原水平和新辅助治疗中纤维蛋白原的改变，可以把肺癌患者分为预后良好组和预后不好组。而且本研究还发现这种分类不受治疗前分期的影响，因此能帮助筛选出术后高复发风险，需要密切随访和需强化治疗的患者。值得注意的是这种分类是决定DFS的独立预后因素，此外，还反映新辅助治疗的疗效。本研究的主要限制在于样本量偏小，治疗类型和方案较多，治疗分配不均衡，存在选择偏倚。尽管需要进一步调查，但纤维蛋白原很可能是一个有价值的肿瘤标志物，并且纤维蛋白原是一个很常见的临床检测的常规指标，对纤维蛋白原进行分类切实可行。

综上所述，术前纤维蛋白原水平和新辅助治疗期间纤维蛋白原的变化是影响肺癌术后复发的独立因素，将纤维蛋白原分类可能是一种简单有效的预测术后复发的指标。

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〔2013-12-05修回〕

(编辑袁左鸣)