单宁酸的生物活性研究进展

（中国科学院大学生命科学学院，北京100049）

单宁酸（tannic acid），又称鞣酸，属于水解类单宁，可水解为没食子酸和葡萄糖，化学式C76H52O46，结构如图1所示。

图1 单宁酸的化学结构Fig.1 Chemical structure of tannic acid

单宁酸为黄色或淡棕色轻质无晶性粉末或鳞片；有特异微臭，味极涩。溶于水及乙醇，易溶于甘油，几乎不溶于乙醚、氯仿或苯。

单宁酸属于多酚类化合物，由于其含有多个酚羟基而具有一系列的化学及生理特性，如能与多糖、蛋白质、生物碱、金属离子等结合或者络合，并且具有捕捉自由基的活性，因而具有抗氧化功能。单宁酸可用于鞣革、墨水制造、纸张和丝绸上胶、锅炉除垢等，还可用作媒染剂、啤酒和葡萄酒的澄明剂、橡胶的凝结剂等；在医药上曾用于治疗咽喉炎、扁桃腺炎、痔疮和皮肤疱疹等，内用可制止腹泻、肠出血等，但对其机理知之甚少。

近年来，人们愈加关注单宁酸的生物学作用及其机理，除了在生物体内的抗氧化作用外，还发现了其抗肿瘤、减肥、抑菌等功效［1－7］。研究显示，单宁酸在治疗阿尔茨海默症方面也有潜在作用［8］，甚至在先天性肌无力综合症中缓解了由于乙酰胆碱受体相关的抑制子突变引起的毒性［9］。随着对单宁酸的了解和单宁酸本身的低毒性，人们逐步开始在生物材料的开发中应用单宁酸，如将其与胶原支架连接可应用于乳腺移植中，以减少癌症发生的几率；将其带上锝－99m 的标签可用于诊断胃溃疡［10］、治疗痔疮［11－12］等。

作者在此综述了近年来单宁酸的生物学作用及其应用前景，以期为深入开发利用单宁酸提供参考。

1 抑菌作用

单宁酸可以通过依赖于推测性葡萄糖基转移酶IsaA的机制来抑制金黄色葡萄球菌的被膜形成，进而抑制该菌的克隆［13］。有研究表明，单宁酸能够减少乳杆菌的种群数量，但是并不能消灭乳杆菌，乳杆菌会随着单宁酸浓度的不同而保持一定的菌群数量，达到一个平衡［1］。抑制有害菌群，调节有益菌群的平衡，无疑对人类健康至关重要。通过富含单宁酸的食物可以改善胃肠道微生物菌群的平衡，以促进人类健康［14］。由此可见，单宁酸在调节胃肠道菌群、改善胃肠道疾病方面具有潜在的重大开发价值。

2 在代谢综合征方面的作用

2.1 单宁酸在肝硬化、动脉粥样硬化及心血管方面的研究

Do等［15］通过研究单宁酸对apo－E 缺乏小鼠的肝内mRNA 的表达和脂调节酶的活性发现，在提高肝内B－氧化、抑制3－羟基－3－甲基－戊二酰－CoA 还原酶（HMGR）和apo－E缺乏小鼠中动脉损伤形成中，单宁酸比鱼肝油更有效，同时单宁酸还提高了肉毒碱转移酶的活性。因此，在肝硬化及动脉粥样硬化疾病的治疗中，单宁酸更值得关注和研究。单宁酸通过MAPK依赖的信号通路可以下调Ⅰ型血管紧张素受体（AT1R）的表达进而缓解心血管压力［16］。

2.2 单宁酸在糖尿病及肥胖症方面的研究

糖尿病和肥胖症在世界范围内普遍存在。越来越多的研究表明，饮食中的多酚类化合物能够抑制肠道中的消化酶，进而从源头上控制和预防糖尿病和肥胖症，而微囊包裹的口服单宁酸可顺利越过胃进入小肠，从而抑制α－淀粉酶的活性［17］。同时，单宁酸还可以通过抑制脂肪酸合酶进而抑制脂滴的形成，从源头上减少肥胖以及由肥胖引起的代谢综合征［6］。

3 抗肿瘤作用

3.1 单宁酸抑制肿瘤细胞的生长

人结直肠腺癌细胞HCT－15与单宁酸（12.5～50 μmol·L－1）共同温育时有明显的生长抑制，组织学结果显示，细胞几乎完全被抑制在了细胞周期的S期［18］。单宁酸通过抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性进而导致两种天然的蛋白酶体底物的积累，从而导致肿瘤细胞的生长抑制和凋亡［19］。

3.2 单宁酸诱导癌细胞的凋亡

单宁酸在急性骨髓样白血病（acute myeloid leukemia）细胞系HL－60细胞中可诱导细胞凋亡，并且显示出时间和剂量的依赖性［7］；单宁酸在大鼠胚胎心肌细胞H9c2可抑制PARG／PARP的活性，减少Bax的表达并且增加Bcl－2 的表达，进而补救了多柔比星（doxorubicin）诱导的细胞凋亡，同时缓解了多柔比星引起的心血管毒性，而在乳腺癌细胞系MDA－MB－231中却降低了细胞活力，在哺乳动物中增强了p53的表达，减小了肿瘤体积，说明单宁酸有潜在的抗癌作用［20］。

4 抗炎症作用

诺沃克样病毒是引起各年龄段人群中病毒性急性胃肠炎的重要原因，单宁酸可以通过抑制诺沃克样病毒与其抗原决定簇的受体结合从而在肠道内起到抗炎症的作用［21］；在遗传过敏性皮炎中，单宁酸可以和槲皮素作为组合药方通过抑制血管生成和胸腺活化调节趋化因子（TARC）的表达进而改善皮炎症状［22］；经过单宁酸改良的银纳米颗粒还可以减少纳米颗粒应用时的炎症及活性氧的产生，即单宁酸可以使得银纳米颗粒的应用更安全［23］。

5 其它作用

研究表明，长期使用适量的单宁酸可以减少镉的积累，保护大脑［24］。单宁酸还可能具有延缓衰老的功能，因为有研究表明单宁酸和槲皮素能够延长新杆状线虫的寿命［25－26］。单宁酸的抗氧化效果众所周知，其机制又有新突破，有研究表明单宁酸可以抑制产生活性氧（ROS）的细胞色素P450还原酶（CPR）［27］，进而产生抗氧化的作用。

6 结语

单宁酸可以影响细胞膜的合成、糖酵解、脂代谢、氨基酸代谢、转录水平的修饰、线粒体内的氧化还原链、胞内蛋白（如G－蛋白、腺苷酸环化酶、AMP依赖的周期蛋白激酶等）以及一些酶的作用等［28］，可见单宁酸的作用范围之广泛。有研究者进行了单宁酸对乳酸菌蛋白组学的研究［29］，也证明了这一点。但是，因为单宁酸的抗氧化作用只是在一个小的范围之内，如果改变浓度就可能出现促氧化的作用［30］，因此，需要研究者找到合适的浓度。如果能找到合适的单宁酸浓度或者配方可以供人们长期食用，或许人类可以更健康长久地生存下去。同样的，如果可以找到单宁酸各种不同浓度作为不同药用价值的话，无疑是对人类健康的重大贡献。所以，单宁酸有望成为治疗多种疾病的药物。

［1］REVERON I，RODRIGUEZ H，CAMPOS G，et al.Tannic aciddependent modulation of selectedLactobacillusplantarumtraits linked to gastrointestinal survival［J］.PLoS One，2013，8（6）：e66473.

［2］WU D，WU X D，YOU X F，et al.Inhibitory effects on bacterial growth and beta－ketoacyl－ACP reductase by different species of maple leaf extracts and tannic acid［J］.Phytother Res，2010，24（S1）：35－41.

［3］LIM C K，PENESYAN A，HASSAN KA，et al.Effect of tannic acid on the transcriptome of the soil bacteriumPseudomonasprotegensPf－5［J］.Appl Environ Microbiol，2013，79（9）：3141－3145.

［4］REN A，ZHANG W，THOMAS H G，et al.A tannic acid－based medical food，Cesinex，exhibits broad－spectrum antidiarrheal properties：A mechanistic and clinical study［J］.Dig Dis Sci，2012，57（1）：99－108.

［5］PYLA R，KIM T J，SILVA J L，et al.Enhanced antimicrobial activity of starch－based film impregnated with thermally processed tannic acid，a strong antioxidant［J］.Int J Food Microbiol，2010，137（2－3）：154－160.

［6］FAN H，WU D，TIAN W，et al.Inhibitory effects of tannic acid on fatty acid synthase and 3T3－L1preadipocyte［J］.Biochim Biophys Acta，2013，1831（7）：1260－1266.

［7］CHEN K S，HSIAO Y C，KUO D Y，et al.Tannic acid－induced apoptosis and－enhanced sensitivity to arsenic trioxide in human leukemia HL－60cells［J］.Leuk Res，2009，33（2）：297－307.

［8］MORI T，REZAI－ZADEH K，KOYAMA N，et al.Tannic acid is a natural beta－secretase inhibitor that prevents cognitive impairment and mitigates Alzheimer－like pathology in transgenic mice［J］.J Biol Chem，2012，287（9）：6912－6927.

［9］BIAN Y，MASUDA A，MATSUURA T，et al.Tannic acid facilitates expression of the polypyrimidine tract binding protein and alleviates deleterious inclusion of CHRNA1exon P3A due to an hnRNP H－disrupting mutation in congenital myasthenic syndrome［J］.Hum Mol Genet，2009，18（7）：1229－1237.

［10］IBRAHIM I T，EL－TAWOOSY M，TALAAT H M.Labeling of tannic acid with technetium－99mfor diagnosis of stomach ulcer［J］.ISRN Pharm，2011，2011：578570.

［11］YAMAMOTO Y，MIWA M.Visualization of diffusion of the drug solution during aluminum potassium tannic acid injection therapy：A pilot study［J］.Surg Today，2013，43（6）：698－701.

［12］LIM S W.Aluminum potassium sulfate and tannic acid injection for hemorrhoids［J］.J Korean Soc Coloproctol，2012，28（2）：73－77.

［13］PAYNE D E，MARTIN N R，PARZYCH K R，et al.Tannic acid inhibitsStaphylococcusaureussurface colonization in an IsaAdependent manner［J］.Infect Immun，2013，81（2）：496－504.

［14］CURIEL J A，RODRIGUEZ H，de LAS RIVAS B，et al.Response of aLactobacillusplantarumhuman isolate to tannic acid challenge assessed by proteomic analyses［J］.Mol Nutr Food Res，2011，55（10）：1454－1465.

［15］DO G M，KWON E Y，HA T Y，et al.Tannic acid is more effective than clofibrate for the elevation of hepatic beta－oxidation and the inhibition of 3－hydroxy－3－methyl－glutaryl－CoA reductase and aortic lesion formation in apo E－deficient mice［J］.Br J Nutr，2011，106（12）：1855－1863.

［16］YESUDAS R，GUMASTE U，SNYDER R，et al.Tannic acid down－regulates the angiotensin type 1 receptor through a MAPK－dependent mechanism［J］.Mol Endocrinol，2012，26（3）：458－470.

［17］ZHAO W，IYER V，FLORES F P，et al.Microencapsulation of tannic acid for oral administration to inhibit carbohydrate digestion in the gastrointestinal tract［J］.Food Funct，2013，4（6）：899－905.

［18］KAMEI H，KOIDE T，HASHIMOTO Y，et al.Tumor cell growth suppression by tannic acid［J］.Cancer Biother Radiopharm，1999，14（2）：135－138.

［19］NAM S，SMITH D M，DOU Q P.Tannic acid potently inhibits tumor cell proteasome activity，increases p27and Bax expression，and induces G1arrest and apoptosis［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2001，10（10）：1083－1088.

［20］TIKOO K，SANE M S，GUPTA C.Tannic acid ameliorates doxorubicin－induced cardiotoxicity and potentiates its anti－cancer activity：Potential role of tannins in cancer chemotherapy［J］.Toxicol Appl Pharmacol，2011，251（3）：191－200.

［21］ZHANG X F，DAI Y C，ZHONG W，et al.Tannic acid inhibited norovirus binding to HBGA receptors，a study of 50Chinese medicinal herbs［J］.Bioorg Med Chem，2012，20（4）：1616－1623.

［22］JUNG M K，HUR D Y，SONG S B，et al.Tannic acid and quercetin display a therapeutic effect in atopic dermatitisviasuppression of angiogenesis and TARC expression in Nc／Nga mice［J］.J Invest Dermatol，2010，130（5）：1459－1463.

［23］ORLOWSKI P，KRZYZOWSKA M，ZDANOWSKI R，et al.Assessment ofinvitrocellular responses of monocytes and keratinocytes to tannic acid modified silver nanoparticles［J］.Toxicology in Vitro，2013，27（6）：1798－1808.

［24］WINIARSKA－MIECZAN A.Protective effect of tannic acid on the brain of adult rats exposed to cadmium and lead［J］.Environ Toxicol Pharmacol，2013，36（1）：9－18.

［25］PIETSCH K，SAUL N，SWAIN S C，et al.Meta－analysis of global transcriptomics suggests that conserved genetic pathways are responsible for quercetin and tannic acid mediated longevity inC.elegans［J］.Front Genet，2012，3：48.

［26］SAUL N，PIETSCH K，MENZEL R，et al.The longevity effect of tannic acid inCaenorhabditiselegans：Disposable Soma meets hormesis［J］.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2010，65（6）：626－635.

［27］PILLAI V C，MEHVAR R.Inhibition of NADPH－cytochrome P450reductase by tannic acid in rat liver microsomes and primary hepatocytes：Methodological artifacts and application to ischemiareperfusion injury［J］.J Pharm Sci，2011，100（8）：3495－3505.

［28］WRISEZ F，LAMBERT B.Differential long－term effects of tannic acid on adenyl cyclase activity and lipolysis in rat adipocytes［J］.Phytomedicine，2001，8（4）：292－297.

［29］CECCONI D，CRISTOFOLETTI M，MILLI A，et al.Effect of tannic acid onLactobacillusplantarumwine strain during starvation：A proteomic study［J］.Electrophoresis，2009，30（6）：957－965.

［30］KHAN N S，AHMAD A，HADI S M.Anti－oxidant，pro－oxidant properties of tannic acid and its binding to DNA［J］.Chem Biol In－teract，2000，125（3）：177－189.