2型糖尿病患者骨代谢指标的影响因素

2型糖尿病患者骨代谢指标的影响因素

刘靖芳汤旭磊成建国杨晓梅王丽君王岩

(兰州大学第一医院内分泌科，甘肃兰州730000)

摘要〔〕目的探讨老年2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制情况、胰岛素抵抗(IR)、血脂等因素对骨代谢指标的影响。方法选择老年T2DM患者305例，根据糖化血红蛋白(HbA1c)水平分为Ⅰ组(HbA1c<8%)和Ⅱ组(HbA1c≥8%)。酶联免疫法测定血清骨钙素(OC)、25-羟基-维生素D(25-OH-vitD)和骨型碱性磷酸酶(AKP)水平，分析患者的体重指数(BMI)、T2DM病程、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(P2PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、空腹胰岛素敏感指数(ISI)、血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血钙和血磷等对骨代谢指标的影响。结果①Ⅱ组患者OC和25-OH-vitD水平显著低于Ⅰ组患者，骨型AKP、血钙和血磷水平无统计学差异；②IR组患者OC和25-OH-vitD水平显著低于非IR组患者，骨型AKP、血钙和血磷水平两组间无统计学差异；③OC与血磷、HDL-C、年龄显著正相关(r=0.123,P=0.030;r=0.127,P=0.027;r=0.112,P=0.05)，与TG、FPG、P2PG、HbA1c、HOMA-IR负相关(r=-0.141,P=0.013;r=-0.171,P=0.002;r=-0.186,P=0.001;r=-0.257,P<0.001;r=-0.164,P=0.005)。骨型AKP与血钙、FPG、P2PG、HbA1c、HOMA-IR显著正相关(r=0.124，P=0.030；r=0.148,P=0.01;r=0.128,P=0.029;r=0.173,P=0.003;r=0.134,P=0.023)，与ISI负相关(r=-0.135,P=0.022)。25-OH-vitD与血钙显著正相关(r=0.142，P=0.013)，与BMI、HbA1c、HOMA-IR负相关(r=-0.12,P=0.035;r=-0.133,P=0.020;r=-0.113 P=0.048)。④多元逐步回归分析显示：血磷与OC独立正相关(β=0.137,P=0.028)，TG、HbA1c与OC独立负相关(β=-0.187,P=0.032；β=-0.176,P=0.044)。血钙与25-OH-vitD独立正相关(β=0.134,P=0.039)。结论老年DM患者骨代谢情况与机体血糖控制情况、IR程度和血脂水平密切相关。强化血糖控制，减轻IR，调节血脂紊乱，可能有助于降低老年DM患者骨质疏松的发生。

关键词〔〕2型糖尿病；骨质疏松；骨钙素；25-羟基-维生素D;骨型碱性磷酸酶

中图分类号〔〕R587.1〔文献标识码〕A〔

第一作者：刘靖芳(1970-)，女，博士，副主任医师，主要从事糖尿病慢性并发症发病机制研究。

最新调查显示，我国的糖尿病(DM)患者达到了9 240万，目前全球约有DM患者2.85亿，预计2030年全球DM患者将达到4.38亿〔1〕。DM性骨病是2型糖尿病(T2DM)常见的并发症之一，尤其常见于老年T2DM患者，其发病机制以成骨细胞功能障碍为主要特征。本文分析老年T2DM患者3种骨代谢指标：血清骨钙素(OC)、骨型碱性磷酸酶(AKP)、25-羟基-维生素D(25-OH-vitD)，探讨中老年T2DM患者血糖控制情况、胰岛素抵抗(IR)、血脂水平等因素对上述骨代谢指标的影响。

1对象与方法

1.1研究对象选择2012年9月至2013年2月在我院内分泌科住院的T2DM患者305例，年龄≥50岁，平均年龄(61.61±8.10)岁。其中男165例，平均年龄(60.87±7.89)岁，女140例，平均年龄(62.49±8.27)岁。DM的诊断根据1999年世界卫生组织(WHO)标准，DM病程6个月～25年。所有患者均无明显肝、肾功能异常；无风湿病、甲亢、甲旁亢、骨转移癌等影响钙磷代谢的疾病；未使用糖皮质激素、维生素D、钙剂等药物。女性均为绝经期患者。根据糖化血红蛋白(HbA1c)水平将305例T2DM患者分为两组，Ⅰ组：HbA1c<8%；Ⅱ组：HbA1c≥8%。

1.2方法统计入选患者的年龄、性别、体重指数(BMI)、DM病程。葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(P2PG)。化学发光法测定空腹胰岛素(FINS)水平。血钙、血磷、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)均由全自动生化分析仪测定。糖化血红蛋白(HbA1c)测定采用高压液相色谱法。血清OC、25-OH-vitD和骨型AKP采用酶联免疫法测定(北京荣志海达生物科技有限公司),批内CV<6.5%,批间CV<6.4%。

1.3指标评估①IR程度：采用稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)评估〔2〕，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，HOMA-IR≥2.69判为IR。②空腹胰岛素敏感指数(ISI)〔3〕：ISI=1/FINS×FPG。

1.4统计学方法采用SPSS13.0软件进行t检验。变量之间的相关性采用Pearson相关性分析和多元逐步回归分析。

2结果

2.1血糖控制情况对骨代谢指标的影响见表1。Ⅰ组与Ⅱ组患者在年龄、性别、BMI、DM病程上无统计学差异(P>0.05)。Ⅱ组患者HbA1c、FPG、P2PG、TC、TG、LDL-C、HOMA-IR水平显著高于Ⅰ组患者；ISI水平低于Ⅰ组患者(P均<0.05)。Ⅱ组患者OC、25-OH-vitD水平显著低于Ⅰ组患者(P均<0.05)；骨型AKP、HDL-C、血钙和血磷水平两组间无统计学差异(P均>0.05)。

表1　T2DM患者血糖控制情况与骨代谢指标比较( ± s)

2.2IR对骨代谢指标的影响根据HOMA-IR水平将305例T2DM患者分为两组，非IR组：HOMA-IR<2.69%；IR组：HOMA-IR≥2.69。IR与非IR组患者在年龄、性别、DM病程、TC、HDL-C、LDL-C水平上无统计学差异(P>0.05)。IR组患者BMI、TG、HbA1c、FPG、P2PG、HOMA-IR水平显著高于非IR组患者(P均<0.05)；ISI水平低于非IR组患者(P均<0.05)。IR组患者OC和25-OH-vitD水平显著低于非IR组患者；骨型AKP、血磷、血钙水平两组间无统计学差异(P均>0.05)。见表2。

表2　T2DM患者胰岛素抵抗对骨代谢指标的影响( ± s)

2.3相关性分析

2.3.1Pearson相关性分析OC与血磷、HDL-C、年龄正相关(r=0.123,P=0.030;r=0.127,P=0.027;r=0.112,P=0.05)，与TG、FPG、P2PG、HbA1c、HOMA-IR负相关(r=-0.141,P=0.013;r=-0.171,P=0.002;r=-0.186,P=0.001;r=-0.257,P<0.001;r=-0.164,P=0.005)。

骨型AKP与血钙、FPG、P2PG、HbA1c、HOMA-IR正相关(r=0.124，P=0.030；r=0.148,P=0.01;r=0.128,P=0.029;r=0.173,P=0.003;r=0.134,P=0.023)，与ISI负相关(r=-0.135,P=0.022)。25-OH-vitD与血钙正相关(r=0.142，P=0.013)，与BMI、HbA1c、HOMA-IR负相关(r=-0.12,P=0.035;r=-0.133,P=0.020;r=-0.113，P=0.048)。

2.3.2多元逐步回归分析见表3。分别以OC、25-OH-vitD、骨型AKP作为因变量，年龄、BMI、DM病程、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、P2PG、HbA1c、血钙、血磷、HOMA-IR、ISI为自变量，多元逐步回归分析显示：血磷与OC独立正相关，TG、HbA1c与OC独立负相关。血钙与25-OH-vitD独立正相关(β=0.134,P=0.039)；未发现与骨型AKP独立相关的变量。

表3　OC与各变量多元逐步回归分析结果

3讨论

OC是由成骨细胞产生和分泌的一种非胶原蛋白，其主要作用是维持骨的矿化速率，直接反映骨组织转化率及全身骨骼代谢活动。据报道T2DM患者OC水平明显低于血糖正常者及糖耐量降低者〔4〕，其机制可能是胰岛素可促进1，25(OH)2-VitD3的合成，而后者有促进成骨细胞合成及分泌OC作用，DM患者胰岛素减少，因此导致OC减少。另外，DM患者因胰岛素不足对成骨细胞上的胰岛素受体作用减弱，影响成骨细胞对氨基酸、核酸、胶原纤维等的摄取，使其合成分泌OC减少〔5〕。

本研究显示血糖控制差的T2DM患者OC水平显著低于血糖控制较好的T2DM患者，且OC浓度与FPG、P2PG、HbA1c负相关，该结论与国外研究结果基本相似〔6〕。据报道OC处于最高四分位值的DM患者其FBG及HbA1c水平较OC处于低四分位值者理想。另一项在老年人中的研究发现，在校正了血清胰岛素及血脂对血糖的影响后，多元线性回归分析表明血清OC是血糖的独立负性预测因子〔7〕。OC对血糖代谢影响的机制尚不十分明确，目前多认为OC可通过促进胰岛β细胞增殖、增加胰岛素分泌和增加机体对胰岛素的敏感性来影响血糖代谢〔8〕。Winhofer等〔9〕报道T2DM患者早期阶段血清OC与HOMA-IR呈负相关，与HOMA-β呈正相关，随着DM病程的延长，胰岛β细胞功能受损伴IR严重，OC代偿机制将不能得到有效发挥。本文结果同样提示，ISI与血清OC水平负相关，IR患者血清OC水平低于非IR患者。

脂质代谢紊乱与骨质疏松存在一定的关系，各种原因导致的骨质疏松和骨量减少常伴发脂质代谢紊乱的相关疾病。本研究发现老年2型DM患者OC水平与HDL-C正相关，与TG显著负相关，而且TG是OC浓度的主要决定因素之一。这可能与脂代谢紊乱时,胆固醇合成增多,其合成途径的中间产物甲羟戊酸增多,增多的甲羟戊酸能够抑制骨钙素mRNA 的表达有关。OC与TG之间的这种负相关趋势提示要减少骨质疏松的发病率,应注意控制血脂水平。

维生素D是一种脂溶性维生素，主要作用是调节钙和磷的正常血液水平，维持骨正常的矿化代谢。本研究结果提示维生素D水平较低的人群，FPG、P2hPG、HbA1c有升高的趋势，IR程度有增加的趋势。而且血钙浓度是决定血清25-OH-vitD水平的主要因素。

维生素D对DM的影响可能主要通过以下两个方面：①1,25(OH)2-VitD与可胰岛β细胞内的维生素D受体结合，使一些基因的表达受到影响，从而影响胰岛β细胞的功能；②胰岛素的分泌是一个钙依赖的过程，所以钙内流的改变可以影响胰岛β细胞的分泌功能。维生素D可以调节血清钙水平，故而影响胰岛素的分泌。维生素D缺乏可以加重DM患者的IR和使胰岛素分泌受影响〔10〕。Lee等〔11〕报道维生素D可抑制过氧化物酶体增殖物活化受体γ的表达，抑制3T3-L1前脂肪细胞向脂肪细胞分化从而发挥其抗脂肪形成作用，减轻外周组织的IR。另外，维生素D缺乏的IR人群，给予补充维生素D治疗，可增加机体组织对胰岛素敏感性〔12〕,这与本研究结果一致。

骨型AKP存在于成骨细胞，是骨矿化过程的重要催化剂。本研究中血糖控制较差的患者、IR的患者较血糖控制较好的患者、非IR的患者骨型AKP的改变不明显，提示OC与骨型AKP虽然均由成骨细胞产生，但它们分别反映成骨细胞功能的不同方面，同时由于分子量、降解途径不同，因此，两者的改变也不一定平行。

总之，本研究结果表明，DM患者骨代谢指标与机体血糖控制情况、IR程度和血脂水平相关，尤其与OC和25-OH-vitD密切相关，因此，强化血糖控制，减轻IR，调节血脂紊乱，可能有助于降低DM患者骨质疏松的发生。

4参考文献

1Shaw JE,Sicree RA,Zimmet PZ.Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2013 〔J〕.Diabetes Res Clin Pract,2010;87(1):4-14.

2Gheita TA,El-Fishawy HS,Nasrallah MM,etal.Insulin resistance and metabolic syndrome in primary gout:relation to punched-out erosions 〔J〕.Int J Rheum Dis,2012;15(6):521-5.

3陈小琳，李竞，毕会民，等.不同方法评估不同糖代谢人群胰岛素抵抗结果的分析〔J〕.临床内科杂志，2005；22(11)：758-60.

4Im JA,Yu BP,Jeon JY,etal.Relationship between osteocalcin and glucose metabolism in postmenopausal women 〔J〕.Clin Chim Acta,2008;396(1-2):66-9.

5Rossini M,Gatti D,Zamberlan N,etal.Long-term effects of a treatment course with oral alendronate of phostmenopausal osteoporosis 〔J〕.J Bone Miner Res,1994;9(11):1833-7.

6Sarkar PD,Choudhury AB.Relationship of serum osteocalcin levels with blood glucose,insulin resistance and lipid profile in central 〔J〕 .Arch Physiol Biochem,2012;118(5):260-4.

7Kindblom JM,Ohlsson C,Ljunggren O,etal.Plasma osteocalcin is inversely related to fat mass and plasma glucose in elderly Swedish men 〔J〕.Bone Miner Res,2009;24(5):785-91.

8Villafán-Bernal JR,Sánchez-Enríquez S,Muoz-Valle JF.Molecular modulation of osteocalcin and its relevance in diabet 〔J〕.Int J Mol Med,2011;28(3):283-93.

9Winhofer Y,Handisurya A,Tura A,etal.Osteocalcin is related to enhanced insulin secretion in gestational diabetes mellitus 〔J〕.Diabet Care,2010;33(1):139-43.

10Chiu KC,Chu A,Go VL,etal.Hypovitaminosis D is associated with insulin resistan and beta cell dysfunction 〔J〕.Am J Clin Nutr,2004;79(5):820-5．

11Lee S,Lee DK,Choi E,etal.Identification of a functional vitamin D response element in the murine Insig-2 promoter and its potential role in the differentiation of 3T3-L1 preadipocytes 〔J〕.Mol Endocrinol,2005；19(2):399-408．

12Von Hurst PR,Stonehouse W,Coad J.Vitamin D supplementation reduces insulin resistain South Asian women living in New Zealand who are insulin resistant and vitamin D deficient-a randomised,placebo-controlled trial 〔J〕.Brit J Nutr,2010;103(4):549-55.

〔2013-12-23修回〕

(编辑安冉冉/曹梦园)