芬吗通的不同用药方案在冻融胚胎移植中的应用

王磊，韩文菊，罗海娇，柯雪，邵小光

（辽宁大连市妇女儿童医疗中心生殖中心，大连 116033）

自1983年首例冷冻胚胎移植妊娠成功以来，冻胚移植已成为辅助生殖的重要补充手段［1］。影响冻融胚胎移植（FET）成功的因素包括胚胎的质量、子宫内膜的容受性及子宫与胚胎发育的同步化，而选择一个合适的内膜准备方案是FET 成功的关键［2］。现临床有多种内膜准备方案，如自然周期、激素替代（HRT）周期、促排卵周期等。何种方案准备内膜可获得更高的妊娠率仍存在争议，而自然周期和HRT周期是国内生殖中心最常用的两种内膜准备方案。既往应用补佳乐做激素替代取得了良好的临床妊娠率。近年来，激素替代周期又引入了芬吗通（雌二醇／雌二醇地屈孕酮）［3］。国内有关于多种内膜准备方案对冻融周期妊娠结局影响的报道，但关于芬吗通阴道上药的报道鲜见。本文旨在通过回顾性分析不同内膜准备方案在冻融周期胚胎移植的结局，探索更合适的方法以满足临床上内膜薄、排卵障碍等患者行冷冻胚胎移植的需要。

一、资料与方法

1.研究对象：回顾性分析2013年1～12月在大连市妇女儿童医疗中心生殖中心接受冻融胚胎移植周期的临床资料。按照内膜准备方案，分为4组：自然周期组（76例）、补佳乐组（60例）、芬吗通口服组（86例）及芬吗通联合组（82例）共计304个周期。

2.内膜准备方案回顾：

（1）自然周期组：于月经周期第8～9天开始阴式B超监测卵泡发育及内膜厚度，当卵泡直径≥16mm，改成每日监测；确定排卵日若内膜厚度≥6～7mm，开始予黄体酮（20 mg／支，广州白云明兴制药）60mg／d肌肉注射诱导内膜向分泌期转化（确定开始使用孕激素日）。这组患者平时月经规律、排卵正常。

（2）补佳乐组：于月经第3 天行阴式B 超检查后，开始口服补佳乐（含戊酸雌二醇1mg／片，拜耳，德国）6mg／d，连用7d后根据B超检测子宫内膜厚度，原量口服或酌情增至8 mg／d，最多不超过9mg／d。服药至月经第15天测定血清雌二醇（E2）水平，若子宫内膜厚度≥6～7mm（若厚度不够最多再用药7d［4］），开始予黄体酮60mg／d肌肉注射诱导内膜向分泌期转化。

（3）芬吗通口服组：于月经第3 天行阴式B 超检查后，开始口服粉色芬吗通（含微粒化雌二醇2mg／片，雅培，荷兰）6mg／d，连用7d后根据B 超检测子宫内膜厚度，继续原量用药至月经第15天测定E2值，若子宫内膜厚度≥6～7mm，开始予黄体酮60mg／d肌肉注射诱导内膜向分泌期转化。

（4）芬吗通联合组（芬吗通口服联合阴道用药）：于月经第3天行阴式B 超检查后，开始口服粉色芬吗通（含微粒化雌二醇2mg／片，雅培，荷兰）6mg／d，月经第4～7天，经量明显减少后开始阴道用粉色芬吗通2mg／d，联合用药至月经第15天测定E2值，若子宫内膜厚度≥6～7mm，开始予黄体酮60mg／d肌肉注射诱导内膜向分泌期转化。

3.FET 回顾：各组诱导内膜向分泌期转化后第3天，应用快速复苏法复苏卵裂期胚胎（程序冷冻法冻存的D3胚胎），卵裂球细胞存活率≥50%认为胚胎复苏［5］，次日于腹式B 超引导下移植1～3 枚胚胎；移植后常规行黄体支持，予黄体酮60～80mg／d肌肉注射；移植后12d测血HCG，阳性者于移植后4周行阴道B超检查，见妊娠囊者为临床妊娠。

4.观察指标及判定标准：研究对象年龄、不育年限、不育原因、体重指数，基础FSH 值，最厚基础内膜，确定开始使用孕激素日及移植后第4 天E2值、确定开始使用孕激素日内膜厚度，周期取消率，移植胚胎数、优质胚胎数，临床妊娠率、流产率。

胚胎分级根据Veeck［6］标准进行，I、II级为优质胚胎，III级为可用胚胎；流产率为移植后3个月内流产人数与妊娠人数的比值；最厚基础内膜为既往自然排卵周期或促排周期所监测到的最大内膜厚度；取消周期标准：若卵泡发育不良、未排卵或内膜厚度＜6 mm（HRT 周期应用雌激素最长不超过3周［4］），则取消移植，计入取消周期，因胚胎未复苏或停育而取消周期者不纳入统计。

5.统计学处理：应用SPSS17.0软件包进行数据管理与分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，进行t 检验，组间率的比较用卡方检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

二、结果

1.一般资料分析：四组患者年龄、不育年限、体重指数（BMI）、基础FSH 值的差异均无统计学意义（P＞0.05）；自然周期组不育无排卵障碍的因素，无子宫内膜的因素，其余不育因素各组间均无统计学差异（P＞0.05）；芬吗通联合组最厚基础内膜明显较其余3 组薄，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.临床结局分析：确定移植日内膜厚度各组间差异无统计学意义（P＞0.05）；芬吗通联合用药组的E2值（确定移植日、移植后第4 天）均高于其他组，差异有统计学意义（P＜0.05），其他各组间E2值无统计学差异（P＞0.05）；自然周期组周期取消率高于其他各组，差异有统计学意义（P＜0.05）；芬吗通联合用药组临床妊娠率高于其他各组（P＜0.05）；自然周期组和补佳乐组的流产率略高于其他两组，但差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表1 四组患者一般资料分析（±s）

表1 四组患者一般资料分析（±s）

注：与其他组比较，＊P＜0.05；a 宫腔镜下轻-中度粘连分离术后；b 宫腔镜下轻-中度粘连分离术后，且单纯口服雌激素内膜厚度不达6mm

组 别 例数 男性因素（例）子宫内膜因素（例）移植胚胎数（枚）优胚数（枚）基础FSH（U／L）最厚基础内膜（mm）自然周期 76 18 0 2.46±1.76 4.85±3.41 8.54±4.28 8.54±3.23补佳乐 60 14 1a 2.55±1.45 5.07±4.97 8.22±4.76 7.67±2.37芬吗通口服 86 23 2a 2.14±1.34 4.24±3.47 7.98±5.23 7.53±2.78芬吗通联合 82 24 10b 2.20±1.54 5.19±4.21 8.02±4.93 6.18±2.23＊组 别 例数 平均年龄（岁）不育年限（年）BMI（kg／m2）原发不育（例）继发不育（例）输卵管因素（例）子宫内膜异位症（例）排卵障碍（例）自然周期 76 33.19±5.51 4.85±3.41 21.12±3.67 35 41 35 26 0补佳乐 60 33.69±6.43 5.07±4.97 20.97±4.98 27 33 29 21 28芬吗通口服 86 34.26±4.16 4.24±3.47 20.39±5.18 40 46 32 27 45芬吗通联合 82 32.96±5.26 5.19±4.21 22.01±4.22 38 44 38 30 31

表2 四组患者临床结局分析（±s）

表2 四组患者临床结局分析（±s）

注：与其他组比较，＊P＜0.05

组 别 周期数 确定移植日内膜厚度（mm）确定移植日E2 值（pmol／L）移植后第4天E2 值（pmol／L）周期取消率（%）临床妊娠率（%）流产率（%）自然周期 76 8.05±2.85 597.55±268.02 705.92±300.54 10.53（8／76）＊ 36.36（24／66） 12.50（3／24）补佳乐 60 8.27±2.89 858.82±449.43 924.91±370.71 5.00（3／60） 37.04（20／54） 10.00（2／20）芬吗通口服 86 8.43±3.12 1 247.65±675.65 1 380.73±324.68 4.65（4／86） 37.97（30／79） 6.67（2／30）芬吗通联合 82 8.03±2.29 5 465.51±901.9＊ 5 971.90±907.52＊ 6.10（5／82） 47.37（36／76）＊ 8.33（3／36）

三、讨论

随着生殖医学的蓬勃发展，近年来FET 在临床上得到了广泛应用，凭借着减少多胎妊娠率和促排次数、预防重度卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生、提高累计妊娠率、降低患者费用等多方面的优势，目前FET 已成为辅助生殖技术中的重要组成部分。影响FET 成功的因素包括胚胎的质量、子宫内膜的容受性及子宫与胚胎发育的同步化，如何改善胚胎质量，如何提高子宫内膜容受性以及胚胎与内膜之间的信号传导等，目前还没有确切的证据。我们唯一能把握的是确认子宫内膜的厚度及移植的时机，因此选择一个合适的内膜准备方案就成了目前FET 成功的关键［2，4，7-9］。

自然周期是FET 中最为常见、应用时间最长的内膜准备方案，它符合胚胎着床的生理要求，且实施方便、花费少，但往往只适用于月经规律、排卵正常、内膜厚度好的患者，且这些患者仍有卵泡发育不良或未破裂卵泡黄素化综合征（LUFS）的可能，周期取消率相对较高［8］。不孕症患者中有相当一部分患者存在月经紊乱、排卵障碍的情况，无法实施自然周期的方法。更为棘手的是一部分患者由于炎症、宫腔粘连分离术后、机械损伤等原因导致内膜发育不良，在以往HRT 周期中应用戊酸雌二醇（补佳乐），即使加大剂量的情况下仍不能获得满意的内膜厚度。芬吗通的主要成分是17β-雌二醇，一种微粒化雌二醇，它是从植物中提取的天然雌激素，同传统的雌激素类制剂如补佳乐相比，不需要经过肝脏脱除戊酸基就能作用于雌激素受体，与人体内的活性雌激素结构完全相同。既可口服也可阴道用药，据文献报道，芬吗通阴道用药可以更有效地增加其在子宫中的浓度，且能减少全身用药引起的乳房胀痛等副反应［9］。

Mcwilliams 等［10］研 究 发 现，血 清E2水 平＜3 670pmol／L时，与内膜厚度呈正相关，而当血清E2水平＞3 670pmol／L 时，再增加E2水平则不再使内膜增厚［10］。本研究发现口服补佳乐6 mg／d，持续10d以上E2值在734～1 101pmol／L，可以保持在自然周期一个成熟卵泡发育所分泌的E2水平；口服芬吗通6mg／d，持续10d以上E2值在1 101～1 468pmol／L；而芬吗通联合用药组E2值可达到3 670～7 340pmol／L。基于Mcwilliams等［10］的结论，本研究中的芬吗通口服＋阴道联合用药后的E2水平，可以最大限度地增厚子宫内膜。研究中也确实发现，联合用药组的基础内膜显著薄于其他各组，经口服＋阴道联合用药后，至确定移植日的内膜厚度与其他组基本持平，且获得了最高的临床妊娠率。提示联合用药在改善内膜厚度的同时，也很可能改善了子宫内膜的容受性［9］。

芬吗通口服＋阴道联合给药，是一种可靠的FET 内膜准备方案，更重要的是可以为部分子宫内膜薄的患者提供胚胎移植进而妊娠的机会。但仍有一部分子宫内膜薄的患者，无法通过此方法获得可用内膜，需要我们临床工作者去摸索更有效的方法。总之，对不同的患者要采用不同的个体化治疗方案，以更好地改善妊娠结局。

［1］ Ghobara T，Vandekerckhove P.Cycle regimens for frozenthawed embryo transfer［J／CD］.Cochrane Database Syse Rev，2008，（1）：CD003414.

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［5］ 黄荷凤，卢光琇.临床诊疗指南辅助生殖技术与精子库分册［M］.北京，人民卫生出版社，2009，161-164.

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