来曲唑促排卵对性激素水平的影响

栾素娴，马华刚，孙银婷

（山东省潍坊市人民医院生殖医学科，潍坊 261041）

近年来，芳香化酶抑制剂来曲唑在辅助生殖技术中的应用越来越广泛，作为诱导排卵的一种新型药物，由于其本身无抗雌激素作用，同时具备半衰期短、代谢快的特点，在临床中逐渐成为促排卵的一线药物［1-3］。但是目前来曲唑诱导排卵的机制尚不完全明确，其在用药过程中对性激素水平、子宫内膜厚度等方面的影响，仍有较大的争议［1-9］。本文回顾性分析了本中心监测排卵的230例患者（其中采用不同剂量来曲唑促排卵者172例，自然周期58例），观察不同剂量的来曲唑在诱导排卵中对性激素水平的影响。

对象与方法

一、研究对象

纳入研究的对象为2012年3至2012年7月在我院生殖医学科就诊的患者，共230例。

采用来曲唑促排卵者172例，年龄23～35岁，符合WHOⅡ型排卵障碍诊断标准；均经过不孕症系列检查，无血栓病史，无肝、肾及心脑血管疾病，同意接受来曲唑促排卵。根据来曲唑应用剂量的不同，分为3组：2.5mg／d剂量组60例；5mg／d剂量组62例；7.5mg／d剂量组50例。

对照组58 例，均为月经周期28～30d，年龄25～32岁，不孕年限1年以上，经过不孕症系列检查，无血栓病史，无肝、肾及心脑血管疾病；无排卵障碍，拒绝促排卵，要求自然周期监测排卵。

二、方案回顾

1.来曲唑组：服药前测定体重指数（BMI）；月经第3 天（D3）早上8 点抽血检测卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）水平；D5超声检测直径≥0.8cm 卵泡及个数，并开始服用不同剂量来曲唑（芙瑞，江苏恒瑞）（建议20：00服药），连续服用5d；D10 检测FSH、LH、E2、T 水平；D10 后定时超声监测卵泡大小；卵泡直径≥1.8cm时 予HCG 10 000 U 肌 肉 注 射 诱 发 排 卵（HCG 日），同时测定直径≥1.6cm 卵泡个数。

2.对照组：自然周期监测排卵。分别于D3及D10 检测FSH、LH、E2、T 水平；D5超声检测直径≥0.8cm 卵泡及个数；D10后定时超声监测卵泡大小；卵泡直径≥1.8cm 时予HCG 10 000U 肌肉注射诱发排卵（HCG 日），测量所有直径≥1.6cm 卵泡个数。

三、观察指标

1.观察指标：D3、D10 的FSH、LH、E2、T 水平；卵泡监测数据（D3、D10、HCG 日）。

2.测量方法：化学发光法检测血清FSH、LH、E2、T 水平；阴道超声（东芝340）测量卵泡直径：取卵泡最大切面，大小以最长径线及其垂直线表示。每次测量均由同一人完成。

四、统计学方法

结 果

一、一般资料

四组患者的年龄、不孕年限、BMI、基础内分泌（FSH、LH、E2、T）水 平相比 较均无 统计学差异（P＞0.05）（表1）。

二、四组患者用药前后血清激素水平比较

1.来曲唑各剂量组用药前后比较：与用药前（D3）基础水平比较，来曲唑2.5mg／d、5mg／d组用药后（D10）LH、T 升高，差异有统计学意义（P＜0.05），而FSH、E2变化不明显，差异无统计学意义（P＞0.05）；7.5mg组药后FSH、LH、T 升高，差异有统计学意义（P＜0.05），E2变化不明显，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

2.来曲唑各剂量组与对照组比较，来曲唑2.5 mg／d、5mg／d、7.5mg／d组用药后（D10）的E2水平均显著降低，LH、T 水平显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；2.5mg／d、5mg／d组FSH 水平变化不明显，无 统 计 学 差 异（P＞0.05），7.5 mg／d 组FSH 明 显 升 高，差 异 有 统 计 学 意 义（P ＜0.05）（表2）。

三、四组患者卵泡监测结果比较

各组D5直径＞0.8cm 卵泡个数、D10直径＞1.0cm 卵泡个数、HCG 日直径＞1.6cm 卵泡个数均无统计学差异（P＞0.05）（表2）。

表1 四组患者基本情况及基础激素水平比较（±s）

表1 四组患者基本情况及基础激素水平比较（±s）

组 别 例数 年龄（岁） BMI（kg／m2）不孕年限（年）FSH（U／L） LH（U／L） E2（pmol／L） T（nmol／L）2.5mg／d组 60 27.09±3.11 21.01±2.00 2.27±1.19 6.58±1.34 6.18±2.25 138.18±37.73 1.04±0.38 5mg／d组 62 28.27±3.35 21.78±2.50 2.87±3.35 6.91±1.66 6.85±3.61 149.19±67.45 1.08±0.42 7.5mg／d组 50 27.67±2.39 22.43±1.58 3.25±1.54 5.68±1.69 5.40±1.76 126.87±53.10 0.87±0.24对照组 58 29.03±3.92 22.07±2.84 2.83±0.24 6.17±1.4 1 6.15±2.58 141.59±64.92 1.04±0.52

表2 各组患者D3、D10血清激素水平以及卵泡监测结果比较（±s）

表2 各组患者D3、D10血清激素水平以及卵泡监测结果比较（±s）

FSH（U／L）LH（U／L）E2（pmol／L）组 别 例数D3 D10 D3 D10 D3 D10 2.5mg／d组 60 6.58±1.34 6.79±1.89 6.18±2.25 8.28±1.24＊＃ 138.18±37.73 160.20±41.21＃5mg／d组 62 6.91±1.66 6.93±2.43 6.85±3.61 12.89±6.11＊＃ 149.19±67.45 214.03±159.53＃7.5mg／d组 50 5.68±1.69 8.11±1.92＊＃ 5.40±1.76 15.00±5.00＊＃ 126.87±53.10 131.53±64.82＃对照组 58 6.17±1.41 6.68±2.01 6.15±2.58 7.08±1.24 141.59±64.92 279.43±85.29 T（nmol／L）组 别 例数卵泡个数D3 D10 D5（＞0.8cm） D10（＞1.0cm） HCG 日（＞1.6cm）2.5mg／d组 60 1.04±0.38 1.67±0.73＊＃2.67±1.87 1.33±0.71 1.22±0.44 5mg／d组 62 1.08±0.42 1.77±0.45＊＃ 3.38±2.85 1.42±0.77 1.29±0.66 7.5mg／d组 50 0.87±0.24 2.01±0.94＊＃ 3.23±3.13 1.20±0.42 1.00±0.01对照组 58 1.04±0.52 1.15±0.49 1.60±0.70 1.06±0.25 1.01±0.01

讨 论

芳香化酶是微粒体细胞色素P450 酶，是雌激素合成过程中的关键酶［10］，它存在于许多组织中，如卵巢、大脑、脂肪、肌肉、肝脏、乳腺组织及乳房恶性肿瘤细胞中，它能作用于不同组织中特异性的雄激素底物，产生不同活性的雌激素［11-12］。目前研究发现，芳香化酶抑制剂来曲唑促排卵的机制主要是通过中枢性及外周性两种途径［10］：抑制芳香化酶活性阻碍了雄激素向雌激素的转化，雌激素水平的下降解除了对下丘脑-垂体-卵巢轴（H-P-O 轴）的负反馈抑制，致内源性促性腺激素分泌增多，刺激卵泡发育；蓄积的雄激素刺激多种自分泌／旁分泌因子的表达，并同时增加颗粒细胞中FSH 受体的表达，因而放大了FSH 的作用，促进卵泡的发育。

本研究发现，应用来曲唑后，各剂量组与对照组相比LH 和T升高而E2明显降低；来曲唑2.5mg／d和5mg／d组FSH 水平与对照组相比却没有明显变化，只有来曲唑7.5mg／d组FSH 水平较基础状态和对照组的FSH 水平明显升高；各剂量组D10直径＞1.0cm、HCG日直径＞1.6cm 卵泡个数与对照组相比无统计学差异。分析结果发现，E2水平下降、T 水平升高，说明来曲唑阻断了雄激素向雌激素的转化，卵巢局部雄激素水平的升高，提高了卵泡颗粒细胞上FSH 受体的表达，增强了卵泡对FSH 的敏感性，放大了FSH 作用，降低卵泡生长过程中对FSH 的需求，同时局部蓄积的雄激素可以增强胰岛素样生长因子（IGF）-1以及IGF受体mRNA 在颗粒细胞以及卵母细胞上的表达，通过旁分泌途径协同促进卵泡生长发育［10，13］。而LH、FSH（7.5mg／d组）水平升高 的原因，可能是E2水平降低，解除了其对下丘脑-垂体-卵巢轴（H-P-O 轴）的负反馈作用引起的；至于2.5mg／d、5mg／d来曲唑组FSH 水平并没有相应升高，推测可能与来曲唑剂量较小有关。关于LH 水平，徐鸿毅等［2］在IVF中来曲唑微刺激方案的研究中也有类似发现，说明LH 在卵泡发育过程中具有重要作用［14］，一是可以刺激膜细胞产生雄激素，二可以刺激颗粒细胞，诱发和维持旁分泌系统，在局部产生各种因子，从而促进卵泡的发育和成熟。而7.5mg／d组FSH 水平与用药前基础状态比较，上升明显，但用药后直径＞1.0cm、HCG 日＞1.6cm卵泡数目并没有明显改变，E2水平相对稳定，考虑有可能与研究对象排卵障碍有关。既往Cortínez等［4］曾经报道在不明原因不孕妇女中应用来曲唑促排卵时性激素水平的变化，发现用药后LH、T 升高，E2降低，FSH 变化不明显，与本研究部分结果有相似之处，不同的是前者样本数较少，来曲唑用量单一，所选研究对象均为不明原因不孕妇女，没有排卵障碍。

综上所述，来曲唑能够导致WHOⅡ型排卵障碍患者卵泡生长阶段的LH、T、E2水平发生改变，但这3项激素水平的变化与来曲唑的剂量没有明显的相关性。而来曲唑对FSH 水平影响有可能与剂量相关，是否说明不同剂量的来曲唑通过不同的作用途径来促进卵泡的生长，还需要大样本的临床及基础研究作进一步探讨。总之，不同剂量的来曲唑对卵泡生长发育、以及成熟卵泡的数目并无明显的影响，鉴于目前对来曲唑在促排卵方面有效性及对胚胎远期安全性［9］的考虑，建议促排卵过程中尽量选择小剂量的来曲唑（2.5 mg／d、5 mg／d），以达到最小药量最佳效果的目的。

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