化疗后沙利度胺维持治疗中高危高危弥漫性大B细胞淋巴瘤的疗效观察

化疗后沙利度胺维持治疗中高危高危弥漫性大B细胞淋巴瘤的疗效观察*

吴雅荣

(江苏省丹阳市人民医院血液科，江苏丹阳212300)

摘要：目的：探讨中高危、高危弥漫性大B细胞淋巴瘤患者化疗后应有沙利度胺维持治疗的临床价值。方法：选取2009年至2015年我院收治50例CHOPE21/CHOP14化疗6个周期完全缓解的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，随机平均分为维持组与对照组,维持治疗组患者给予沙利度胺片100mg，1次/d；对照组未给予维持治疗。随访期2年。比较两组患者生存期及生存率。结果：维持治疗组患者无进展生存时间为(10.8±4.9)个月，对照组患者无进展生存时间为(6.3±2.4)个月；维持组患者无进展生存时间相比对照组显著延长(P<0.05)。两组患者1~3年生存率均不存在显著差异(P>0.05)。维持组不良反应均为Ⅰ度。结论：中高危、高危弥漫性大B细胞淋巴瘤患者在化疗后以沙利度胺维持治疗，能够有效延长患者无进展生存时间，且安全性较好，但对患者生存率无显著影响。

关键词：弥漫性大B细胞淋巴瘤;化疗;沙利度胺维持治疗;中高危;高危

文章编号：1006-6223(2015)12-2017-03

基金项目：*江苏省卫生厅科技项目，(编号：Y201412)

文献标识码：B

弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-celllymphoma，DLBCL)是B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型中最为常见的一种，所占比例超过50%，也是淋巴瘤不同类型中最为常见的一种，比例为33.27%。非霍奇金淋巴瘤对放疗与化疗的敏感度较高，而弥漫性大B细胞淋巴瘤的主要治疗方式为放化疗联合治疗，但是侵袭性淋巴瘤具有治疗后容易复发的特点[1]。沙利度胺是血管生殖抑制剂，有临床研究报道，联合化疗能够有效提高恶性淋巴瘤的治疗有效性[2]。本次临床研究沙利度胺在中高危、高危弥漫性大B细胞淋巴瘤化疗中的疗效，探讨弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗方案。

1资料与方法

1.1一般资料:选取2009年1月至2015年4月收治的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，均经病理诊断确诊，均为初诊患者，存在可以进行疗效评价的肿瘤观察指标，入院时行肝肾功能以及血常规检查均正常，患者及家属均签署知情同意书。所有患者均选择CHOP14或CHOPE21化疗方案治疗，在6个周期选择完全缓解的患者50例，随机分为维持组与对照组。对照组25例患者中，男18例，女7例，年龄在60岁以下的21例，60岁以上的4例，临床分期为I期5例，Ⅱ期11例，Ⅲ期9例，淋巴瘤国际预后评分(IPI)为3分的17例，4分的8例。维持组25例患者中，男17例，女8例，年龄在60岁以下的20例，60岁以上的5例，临床分期为I期4例，Ⅱ期13例，Ⅲ期8例，淋巴瘤国际预后评分(IPI)为3分的16例，4分的9例。两组患者的各项一般资料进行统计学处理分析，组间差异均不具有统计学意义(P>0.05)，具有临床可比性。

1.2患者均在入院后进行化疗，根据年龄不同分别给予不同化疗方案，即年龄低于60岁的患者选择CHOPE21方案，年龄在60岁以上的选择CHOP14方案。本研究所选患者均经上述化疗方案治疗6个周期后疗效评价为完全缓解。对照组患者未给予任何维持治疗，维持组患者给予沙利度胺片(生产厂家为常州制药厂有限公司，批准文号为国药准字H32026130)口服，100mg/d，于晚上临睡前服用；同时加服阿司匹林片，100mg/d。持续治疗直至病情发生进展或者到达随访期2年。

1.3疗效评价标准:临床疗效评价标准为2000年的实体瘤疗效评价标准(RECIST)，将疗效共分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)以及进展(PD)[3]。不良反应评价标准选择美国国立癌症中心的常见毒性标准(NCI-CTC分级标准)，将不良反应分为0~Ⅳ级[4]。

2结果

2.1随访结果:本次临床研究随访时间截止为2015年4月，无进展生存(PFS)是患者进入分组治疗后到第1次肿瘤进展或死亡的时间，失访患者视为无进展生存，生存时间(OS)为入院确诊到患者死亡的时间。所有患者随访时间为7~54个月，平均(36.7±4.8)个月。

2.2临床疗效比较:沙利度胺维持治疗的时间为5~27个月，平均(10.9±5.8)个月。维持组患者无进展生存时间为6~48个月，平均(10.8±4.9)个月，对照组患者无进展生存时间为5~47个月，平均(6.3±2.4)个月；维持组患者无进展生存时间相比对照组显著延长(t=4.1684,P<0.05)。两组患者治疗后的1~3年生存率统计，见表1。两组患者1~3年生存率均不存在显著差异(P>0.05)。

表1　两组患者治疗后的1~3年生存率统计结果比较n(%)

2.3不良反应:维持组患者不良反应包括嗜睡、轻度乏力、口干、便秘、皮疹、皮肤干燥，均为Ⅰ度，经过针对处理后均能够耐受，不存在静脉血栓、消化道反应、肝肾损害以及血液毒性等严重不良反应。

3讨论

DLBCL病理形态上肿瘤细胞表现为大细胞，胞核大，两倍于小淋巴细胞淋巴瘤。大部分情况下，主要的肿瘤细胞与中心母细胞(大无裂细胞)或免疫母细胞相似，最常见的表现为中心母细胞样和免疫母细胞样混合[5]。其他细胞类型包括大裂或多叶细胞、间变性大细胞，后者和T/裸细胞来源间变性大细胞淋巴瘤相一致[6]。某些DLBCL富有小的T细胞或组织细胞，在工作分类中属于弥漫性大小混合细胞型，它和T细胞淋巴瘤或淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤相似[7]。有国外临床研究证实，老年患者应用CHOP14方案，年轻患者应用CHOPE21方案，能够获得满意的化疗效果[8]。而DLBCL具有侵袭性淋巴瘤全身扩散的典型特征，而IPI分数较高的患者在首次治疗后复发性较高，在复发之后治疗的有效性会明显降低，所以探究首次治疗后维持治疗对患者预后的影响具有重要的现实意义。

常规维持治疗的方案为标准化疗疾病完全缓解之后以干扰素进行治疗，而干扰素具有应用方便且毒副作用较低的优点，但在弥散性大B细胞淋巴肿瘤的维持治疗中效果也并不显著，在研究界存在较大的争议。沙利度胺是谷氨酸盐衍生物的一种，具有明显的免疫功能调节与血管生成抑制的作用。有临床研究表明，沙利度胺能够有效降低肿瘤患者的血清血管内皮生长因子(VEGF)水平，显著提高非霍奇金淋巴瘤患者的临床治疗效果[9]。VEFG是肿瘤血管生长的重要隐私，能够诱导恶性肿瘤细胞增值与转移中的血管生成。有研究证明VEGF水平越高，侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者的生存期越短[10]。同时沙利度胺还是TNF-α肿瘤坏死因子的抑制剂，能够有效减少肿瘤血管的生成，刺激T细胞与骨髓基质细胞的增生繁殖，控制中性粒细胞的趋化作用，减少单核细胞的吞噬，有效调节肿瘤所处环境的状态[11]。在DLBCL早期临床治疗中，血液供应对局限性病灶的作用并不显著，而肿瘤早期的细胞也没有稳定的免疫耐受特性存在。而中高危与高危肿瘤中，可能存在较大的肿块，同时肿瘤负荷也随之升高，这种情况下肿瘤需要充分的血液供给，而侵袭性肿瘤细胞也需要血管作为通道媒介，完成浸润与转移的过程，对血管的需要不断增加。这种情况为沙利度胺在化疗后维持治疗提供了理论基础。

本次临床研究中，在DLBCL化疗后应用沙利度胺维持治疗，将无进展生存期由6.3个月提高到了10.8个月，证明了沙利度胺维持治疗的有效性。而在1~3年生存率的统计中，应用沙利度胺维持治疗的生存率略有提高，但不存在显著性差异，说明维持治疗在短期生存率方面没有明显的效果，而长期生存率的探讨还需要进一步的研究结果进行数据支持。在不良反应的统计中，沙利度胺维持治疗的不良反应均较为轻微，处理后在可耐受的范围内，说明沙利度胺具有较高的安全性。因此，中高危、高危弥散性大B细胞淋巴瘤化疗之后选择沙利度胺维持治疗，能够有效延长患者的无进展生存期，毒副作用较少，但在提高生存率方面效果并不显著，适合临床推广应用。

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