干扰素-β治疗多发性硬化症疗效的Meta分析

许国岩赵国华王积坤李 莹苗 雨王晓欢葛星野刘 信▲

1.辽宁陆军预备役高炮一师医院，辽宁沈阳 110001；2.辽宁省肿瘤医院大肠外科，辽宁沈阳 110042

干扰素-β治疗多发性硬化症疗效的Meta分析

许国岩1赵国华2王积坤1李 莹1苗 雨1王晓欢1葛星野1刘 信2▲

1.辽宁陆军预备役高炮一师医院，辽宁沈阳 110001；2.辽宁省肿瘤医院大肠外科，辽宁沈阳 110042

目的 研究干扰素-β与多发性硬化症疗效之间的关系。 方法 检索纳入9篇（从2001～2010年）国际和国内有关干扰素治疗多发性硬化症的文献，应用随机效应模型和固定效应模型进行综合的定量分析，软件为RevMan5.0。 结果 干扰素-β治疗多发性硬化症复发的疗效的RR值为0.79，95%CI（0.66～0.94）；发热症状的RR值为2.45，95%CI（1.57～3.80），P＜0.01；注射部位反应的RR值为5.11，95%CI（3.77～8.09），P＜0.01。 结论 干扰素-β治疗多发性硬化症，可明显缓解发病情况，可以改善预后。

干扰素-β；治疗；多发性硬化症；疗效；Meta分析

多发性硬化症是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，青中年多见。多发性硬化症的初期不易被检查出来。如视力模糊或复视，有一定部位的肌肉僵硬，乏力，丧失控制力，行走困难触觉，痛觉等。每个症状出现后又会消失，又反复发作，恶化，直至最后自残，卧床不起。通常把MS分为4种亚型复发缓解型MS（relapsing-remitting MS，RRMS）、继发进展型MS（secondary-progressive MS，SPMS1、原发进展型MS（primary-progressive MS，PPMS）及进展复发型MS（progressive-relapsing MS，PRMS)。其中RRMS最为常见，约占80%～85%，目前没有治疗此病的特效药物。不过现在不少研究认为干扰素可以缓解多发性硬化症的症状。因此采用Meta分析来确定干扰素-β治疗多发性硬化症的疗效。为此，我们对国际和国内2001年以来发表的9篇有关干扰素对多发性硬化症疗效之间的关系的病例对照研究的文章进行Meta分析，旨在评价干扰素-β治疗与多发性硬化症之间的关系，为治疗和改善多发性硬化症提供理论依据。

1　材料的选择

1.1文献的选择标准

文献为病例对照试验，每篇文献按照病例对照的设计要求进行研究设计，试验组给予干扰素-β治疗，对照组给予安慰剂；病例数量不限，病例与对照的匹配方式不限，文章中要有确切的病例人数和对照人数。按照Cochrane协作网制定的系统评价员手册4.2.6版所描述的文献质量评价标准，对所纳入的研究进行方法学质量评价，包括样本量的计算、随机方案产生方法、分配方案隐蔽、盲法设计、退出/失访报道、基线的可比性及意向性分析等。排除其余现况研究的文献，剔除重复发表、研究质量差、未按照病例对照要求进行设计、数据少或不全的文献。

1.2病例选择标准

研究对象：临床诊断为多发性硬化症患者，EDSS评分为3.0～6.5的SPMS患者（SPMS定义为疾病继发于临床或影像学已确诊的RRMS，疾病进展持续至少6个月）；所有患者不考虑性别、年龄、种族、国籍，残疾评分用EDSS（expanded disability status scale，EDSS）评分标准。

1.3检索文献

计算机检索中国学术期刊网（CNKI）全文数据库（2001～2010年）、重庆维普（VIP）中文科技期刊全文数据库（2001～2010年）、万方科技期刊全文数据库（2001～2010年）。PUMBED（2001～2010年），springerlink（2001～2010年），OVID（2001～2010年），Cochrane library，并对网上学术会议，报刊文献等进行相应的检索，检索词干扰素治疗、多发性硬化症、十年以内的文章、RCT、病例对照研究，共检索到9篇符合纳入标准的文章。

1.4确定纳入的文献

文献的筛选纳入严格按照病例对照研究的标准进行，若有可疑文献则另找一人进行讨论。最后，共纳入9篇文献。

1.5统计学方法

数据用RevMan5.0分析软件进行一致性检验，如果各个文献的研究结果之间没有差异则用固定效应模型，若有则用随机效应模型[2]。计算合并RR值及可信限，画出森林图，并进行倒漏斗分析。

2　结果

文献的筛查和数据的提取由两个研究小组的独立完成，意见不同时由集体讨论，最后确定9篇文献。

2.1文献的描述

在纳入的9篇文献[1-9]中成组设计的，病例对照文献有3篇，分别为第4、8、9篇；1∶1配对的文献有1篇，分别为第5篇；RCT的文献有6篇，分别为第1、2、3、6、7篇。累计病例共1374例，累计对照共1281例。其中还有4篇文献描述了干扰素-β治疗多发性硬化症的安全性分别是3、6、7、8篇。见表1。

2.2一致性检验

应用Revman5.0软件进行一致性检验（x2=51.77，P＜0.01），表明这9篇文献不同质。采用随机效应模型进行分析。结果合并RR值为0.79，95%CI为0.66～0.94，不包括1，P＜0.01，说明干扰素-β治疗多发性硬化症疗效有显著性意义。见图1，2。

2.3Meta结果分析

（1）干扰素-β治疗RRMS的复发率44.7%（615/1374），安慰剂治疗组为59.6%（764/1281）。干扰素-β组的复发率较安慰剂组低，用干扰素-β可使疾病的复发率降低15%。NNT（number needed to treat）为7。表示要避免1例RRMS患者在治疗期间复发，需治疗7例RRMS患者。

（2）干扰素-β治疗不良反应发生率：有4篇文献描述了干扰素-β治疗多发性硬化症的安全性分别是3、6、7、8篇。但是由于评价安全性的指标很多，所以只选择有在文献中重复提到的给予Meta分析。所纳入研究（3，6，7篇）均报道了发热症状。干扰素-β组的发生率为15.6%，安慰剂组为6.5%。Meta分析显示各研究间无异质性存在。合并效应量RR值为2.45，95%CI（1.57，3.80）。P＜0.01，两组间发热症状发生率差别有统计学意义。NNT=9，说明用干扰素β治疗9例RRMS患者，治疗期间会有1例出现发烧症状。所有研究均有注射部位反应的报告。3项研究（367例）采用皮下注射的途径, 干扰素-β组的发生率为39.1%，安慰剂组为7%。Meta分析显示各研究间无质性存在。合并效应量RR值为5.11，95%CI（3.77，8.09）。两组间发热症状发生率差别有统计学意义。NNT=3，说明用干扰素B治疗3例RRMS患者，治疗期间会有1例出现注射部位反应症状。另外，干扰素-β治疗组的白细胞减少、寒战与肌痛、转氨酶升高等发生率均高于安慰剂治疗组，差异有统计学意义（P＜0.01）。见图3，4。

图2　文献漏斗图

图3　干扰素-β治疗不良反应中的发热症状

3　讨论

图4　干扰素-β治疗不良反应中的注射部位反应症状

干扰素-β（IFN-β）是机体细胞分泌的一种糖蛋白，具有广泛的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节的作用，已用于肝炎、肿瘤和某些自身免疫病的治疗。该物质可以通过抑制抗原递呈和恢复细胞因子之间的平衡、下调细胞表面粘附分子和趋化分子的表达及诱导T 细胞凋亡等途径而改变疾病的过程，发挥其治疗作用。干扰素β也可通过预防和治疗病毒感染的机制使MS 复发频率下降、改变病毒感染在病理损伤中的作用，起到治疗作用[10-13]。 本次分析中两者联系的强度合并RR值为0.78＜1。95%CI为0.66～0.92，不包括1，如图1所示，则表明干扰素治疗与多发性硬化症疗效之间有显著性意义。及时使用干扰素-β可以有利于MS的治疗，并有助于判断预后。Meta分析本质上是一种观察性研究，是对以往发表的论文进行总结分析，由于各种条件的限制，在每一步骤上都有可能产生偏倚，所以对分析结果解释和评价要尤为慎重。

在本次Meta分析共纳入国际和国内公开发表的从2001年到现在为止的9篇文献，用国际MS的诊断标准确定病例，所以诊断错误偏倚的可能性较小。共有3篇是病例对照研究，其中有1篇是1∶1配对，病例组与对照组均来自同一人群，且有良好的可比性，病例组和对照组均为MS的患者。另有6篇为成组设计的病例对照研究，病例与对照来自同一人群，也具有良好的可比性，病例和对照也均符合要求。图2漏斗图所示，图形并不对称，提示可能存在发表偏倚，原因可能是有一篇文献样本数较小，另外小样本研究使研究方法学的质量偏低，所以在一定程度上可能夸大了干扰素治疗对多发性硬化症疗效。

综上所述，本次Meta分析在一定程度上说明了干扰素β治疗与多发性硬化症疗效之间的联系有显著性意义，且定量描述了强度的大小，揭示了两者之间的关系，虽可能有一些偏倚影响了本次分析，但是同样可以提示人们使用干扰素β对于多发性硬化症的治疗和控制有益[14-15]，同时也希望人们可以早期发现，早期治疗，使自己保持一个健康的身体。

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The meta analysis of the effect of interferon-β in treatment of multiple sclerosis

XU Guoyan1ZHAO Guohua2WANG Jikun1LI Ying1MIAO Yu1WANG Xiaohuan1GE Xingye1LIU Xin2
1.Liaoning Army Reserve Artillery Division Hospital,Shenyang 110001,China;2.Department of Colorectal Surgery,Tumor Hospital in Liaoning Province,Shenyang 110042,China

Objective To research the relationship between interferon-β and multiple sclerosis. Methods 9 papers (since 2001 to 2010) about international and domestic literature on interferon therapy for multiple sclerosis were retrieval included.Random effect model and fixed effect model were applied to analyze the comprehensive quantitative with RevMan5.0. Results The RR value of interferon-β in the treatment of multiple sclerosis was 0.79,95%CI was 0.66-0.94;Fever symptoms：RR=2.45，95%CI(1.57-3.80),P＜0.01.Injecting site reaction：RR=5.11,95%CI(3.77-8.09),P＜0.01. Conclusion Interferon-βtherapy can obviously alleviate the incidence,can improve the prognosis

Interferon-β;Treatment;Multiple sclerosis;Curative effect;Meta analysis

R744.51

B

2095-0616（2015）12-27-04

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表19篇干扰素-β治疗与多发性硬化症复发疗效关系的研究者与文献两组总人数两组暴露人数RRRR 95%CI 1Mara Rocca Ann Neurol 2003，53：718-724.病例154人对照155人病例89人对照92人0.970.81～1.17 2Pakdaman H Acta Neurol Scand 2007，115：429-431. 3O Andersen, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004，75：706-710. 4Yann Mikaeloff EUR Paed 2008，12：205-209. 5Chris H.Polman J Neurol 2008，255：480-487. 6X Montalban Mult Sclerosis 2009，15（10）：1195-1205. 7Giancarlo Comi Lancet 2001，357：1576-1582. 8L.Kappos Neurology 2006，67：944-953.病例235人对照123人病例186人对照178人病例24人对照173人病例292人对照176人病例36人对照37人病例154人对照154人病例189人对照187人病例55人对照57人病例148人对照153人病例9人对照120人病例82人对照79人病例34人对照33人病例52人对照69人病例108人对照104人0.510.37～0.68 0.930.84～1.02 0.540.32～0.91 0.630.49～0.80 1.060.92～1.21 0.750.57～1.00 1.030.86～1.23 9Bayer Schering Pharma. Lancet Neurol 2009，8：987-997.病例104人对照98人病例38人对照57人0.630.46～0.85

（2015-04-16）