替吉奥联合奥沙利铂一线治疗晚期食管癌的临床观察

郭经锋 吴 锋 张 铂 邢 辉 王 兵 彭 静

南方医科大学附属何贤纪念医院 广州市番禺区何贤纪念医院，广东广州511400

替吉奥联合奥沙利铂一线治疗晚期食管癌的临床观察

郭经锋 吴 锋 张 铂 邢 辉 王 兵 彭 静▲

南方医科大学附属何贤纪念医院 广州市番禺区何贤纪念医院，广东广州511400

目的 本研究旨在评价替吉奥（S-1）联合奥沙利铂（SOX方案）一线治疗晚期食管癌的临床疗效和毒副反应。 方法 SOX方案一线治疗35例食管癌患者。具体用法：替吉奥胶囊60mg，早晚餐后30min口服，连服14d；奥沙利铂130mg/m2加人5%葡萄糖液500mL中静脉滴注3h，第1天；21d为一周期，每2周期按WHO疗效标准评价疗效，所有患者至少接受2周期化疗。 结果 35例患者共接受113个周期的化疗，所有患者均可评价疗效。35例患者中无完全缓解病例，部分缓解17例（48.57%），稳定5例（14.29%），进展13例（37.14%），总有效率为62.86%，中位疾病进展时间187d，中位生存时间287d。最常见的不良反应为胃肠道反应及血液系统毒性，Ⅲ～Ⅳ级恶心/呕吐发生率为8.57%，Ⅲ～Ⅳ级粒细胞减少、Ⅲ～Ⅳ级血小板减少、Ⅲ～Ⅳ级贫血的发生率分别为8.57%，5.71%，5.71%；黏膜炎及腹泻多数为轻度，Ⅲ级毒性均为1例，经对症治疗后均可缓解；神经系统毒性较轻微，主要为Ⅰ级，无Ⅲ级以上外周神经毒性发生；肝毒性主要表现为ALT升高，但毒性较轻微，无Ⅱ级以上肝毒性。 结论 替吉奥联合奥沙利铂方案一线治疗晚期食管癌疗效满意、毒性较低，值得临床应用及进一步大样本、多中心研究。

食管癌；替吉奥；奥沙利铂

食管癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，是消化道肿瘤中预后较差的肿瘤之一，早期即可出现淋巴结和远处脏器的转移，在我国，多数食管癌发现时己属晚期，往往失去根治性手术机会[1-3]。目前，食管癌的治疗多采用由手术、放疗以及化疗组成的多学科序贯或同步治疗方案。近年，由于一些新药的上市，对晚期食管癌的化疗取得了一定的进展，我院自2010年1月～2013年1月采用SOX方案（替吉奥+奥沙利铂）一线治疗35例晚期食管癌，现将相关结果报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

全组共35例食管癌患者，其中男31例，女4例。年龄41～77岁，中位年龄58岁，均为远处转移及不能手术的初治患者，至少有一个可测量的病灶。所有病例均经病理学检查证实，病理类型：高分化鳞癌10例，中低分化鳞癌14例，腺癌11例。KPS评分≥60，预计生存期超过3个月，心、肺、肝、肾功能基本正常，无其他恶性肿瘤病史。

1.2治疗方法

替吉奥胶囊（山东新时代药业有限公司，H20080802）60mg，早、晚餐后30min口服，d1～14；奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，H20040801）130mg/m2加人5%葡萄糖液500mL中静脉滴注3h，d1；21d为一个周期，每2周期按WHO疗效标准评价疗效，所有患者至少接受2周期化疗。化疗前常规予托烷司琼止吐治疗。如果化疗后患者中性粒细胞计数＜1.5×109/L或血小板计数＜75×109/L时，则延迟化疗（不超过2周）；如果出现级粒细胞减少性发热、Ⅲ级以上神经毒性和Ⅳ级黏膜反应，化疗药物剂量减少25%；如果出现两次Ⅳ级粒细胞减少则中止治疗。出现Ⅲ级以上骨髓抑制的患者，则应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。

1.3观察指标

疗效评价参考WHO疗效评价标准，分为：完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、稳定（stable disease，SD）和进展（progression disease）。不良反应按NIH CTC3.0（common toxicity criteria）的毒性指标及分级标准。疾病进展时间（time to progression，TTP）为自化疗开始至疾病进展的时间。总生存时间（overall survival，OS）为自化疗开始至死亡或末次随访的时间。采用电话进行随访，以2013年6月1日为随访终止点，35例患者中无失访病例，中位随访时间为10.8个月，均可评价疗效。

1.4统计学分析

应用SPSS17.0统计软件进行统计，Kaplan-Meier法计算中位生存时间、中位进展时间，绘制生存曲线。

2　结果

2.1本组患者疗效分析

35例患者共接受113个周期的化疗，最少接受2周期化疗，最长6周期，平均3.2周期。全部患者均可评价疗效。35例患者中无完全缓解病例，部分缓解17例（48.57%），稳定5例（14.29%），进展13例（37.14%），总有效率为62.86%。中位TTP 187d（见图1），中位生存时间（median survival time，MST）287d。见图2。

2.2不良反应

本组患者主要不良反应为胃肠道反应及血液系统毒性，Ⅲ～Ⅳ级恶心/呕吐发生率为8.57%，Ⅲ～Ⅳ级粒细胞减少、Ⅲ～Ⅳ级血小板减少、Ⅲ～Ⅳ级贫血的发生率分别为8.57%，5.71%，5.71%；黏膜炎及腹泻均为轻度，Ⅲ级毒性均为1例，经对症治疗后均可缓解，无因消化道反应而退出治疗的患者；神经系统毒性较轻微，主要为Ⅰ级，无Ⅲ级以上外周神经毒性发生；肝毒性主要表现为ALT升高，但毒性较轻微，无Ⅱ级以上肝毒性。见表1。6例患者因化疗毒性而延迟治疗，均未超过一周。2例患者因毒性反应而减少化疗药物剂量。无治疗相关性死亡。

图1　35例晚期食道癌患者的疾病进展时间曲线

图2　35例晚期食管癌患者的总体生存曲线

3　讨论

食管癌是我国常见的恶性肿瘤，临床确诊时多数己属晚期。化疗是晚期食管癌主要的治疗手段之一。目前，以铂类为基础的双药联合方案是优选方案。大量的文献报道，铂类联合5-Fu方案治疗食管癌总有效率在20%～50%[4-5]，但由于顺铂有较强的消化道、肾脏毒性，并且，水化利尿过程繁琐，限制了部分患者应用，也影响生活质量，因此继续寻找高效、低毒的方案和药物势在必行[6]。

表1　SOX方案治疗35例晚期食管癌的不良反应

奥沙利铂是一种水溶性的铂类有机化合物，属第三代铂类抗肿瘤药物，奥沙利铂与顺铂相比，不良反应轻，没有顺铂的明显肾毒性，且骨髓抑制较轻，恶心、呕吐等消化道反应发生率低、程度轻，无心脏毒性及严重的听力损害，并与顺铂无交又耐药，而且还能与其他抗肿瘤药如5-Fu具有协同作用。Burmeister等[7]报道奥沙利铂、5-Fu联合放疗治疗晚期食管癌，结果显示，其中位PFS为31.5个月，中位OS为31.5个月。

替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌药物，由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西3种组成成分按1∶0.4∶1制成的复方制剂，其具有使用方便、抗瘤谱广、毒性较5-Fu轻微等特点[8-10]。目前，替吉奥广泛应用于胃肠道癌、胰腺癌、头颈部、乳腺等部位恶性肿瘤的治疗。Cho等[11]报道，替吉奥、顺铂放疗取得客观缓解率74.1%，其中18.5%取得病理学完全缓解，并且，在Ⅳ期患者中，中位PFS达（5.4±1.6）个月，OS达（11.6±1.6）个月，而毒副反应轻微，主要为Ⅰ～Ⅱ级血液学毒性及胃肠道反应。庞丽娜等[12]对比了替吉奥（S-1）联合顺铂方案（SP方案）与5-Fu合顺铂方案（FP方案）治疗晚期食管癌的疗效，结果显示，SP方案组和FP方案组总有效率分别为55.6%和27.6%，两组比较差异有显著性；临床获益率分别为81.5%和55.2%，两组比较差异有显著性。不良反应方面SP方案组血小板减少及肝功能损害的发生率高于对照组，恶心呕吐、口腔黏膜炎及手足综合征等不良反应无明显差异。两组中位PFS分别为7个月和7个月，中位OS两组分别为12个月和9个月，差异均有显著性。

文献研究表明，奥沙利铂与5-Fu有协同抗肿瘤作用[13-14]。樊卫飞等[15]报道，替吉奥联合奥沙利铂方案（SOX）与替吉奥联合顺铂方案（SP）一线治疗老年晚期胃癌，结果显示，SOX组和SP组的有效率分别为46.7%和38.5%，疾病控制率分别为80.0%和76.9%；中位无进展生存时间分别为6.0个月和5.6个月，中位总生存时间分别为12.3个月和11.5个月。SOX组和SP组的毒副反应均以血液学毒性为主，Ⅲ～Ⅳ级发生率的差异无统计学意义；非血液学毒性两组均为Ⅰ～Ⅱ级，SOX组以周围神经炎为主，SP组主要为恶心呕吐和肾功能异常。该研究认为，替吉奥联合奥沙利铂方案的毒副反应更小，安全性更好。

相比国内外文献，本研究中取得了总有效率62.86%、中位TTP187d、MST287d的效果，并且，本研究中SOX方案引起的血液学毒性以Ⅰ、Ⅱ级为主；Ⅲ级毒性发生率低，无Ⅳ级毒性。非血液学毒性较轻，无Ⅲ级以上外周神经毒性发生；消化道反应多为恶心呕吐，占65.12%，为多为Ⅰ、Ⅱ级，黏膜炎均为轻度，无因消化道反应而退出治疗的患者；脱发发生率为51.43%，其中Ⅲ～Ⅳ级共3例，占8.57%。总体来说，SOX毒性反应较轻、临床上应用效果满意。

综上，本研究提示，SOX方案一线治疗晚期食管癌疗效满意、毒性较低，值得临床应用及进一步大样本、多中心研究。

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A phase Ⅱ trial of S-1 plus oxaliplatin as first-line chemotherapy for advanced esophageal carcinoma

GUO Jingfeng WU Feng ZHANG Bo XING Hui WANG Bing PENG Jing
Hexian Memorial Hospital Affiliated to Southern Medical University, Hexian Memorial Hospital of Panyu District, Guangzhou 511400, China

Objective This study was to evaluate the efficacy and toxicity of SOX regimen as first-line chemotherapy for advanced esophageal carcinoma (AEC) patients. Methods Thirty-five patients with pathologically confirmed AEC were entered into the study. They

S-1 (60mg, bid, days 1 to 14) and oxaliplatin (130mg/m², day 1) every 3 weeks. Treatment efficacy was evaluated every six weeks based on the WHO standard. All patients

at least two cycles of therapy. Results Patients

a total of 113 cycles of treatment, and all were evaluable for efficacy and toxicity. The overall response rate was 62.86%. No complete response (CR) was achieved, 17 (48.57%) achieved partial responses (PRs), 5 (14.29%) had stable disease (SD), and 13 had progression disease (PD). The median time to progression (TTP) was 187 days and the median survival time (MST) was 287 days. Hematologic toxicity included 3 cases (8.57%) of grade Ⅲ～Ⅳ neutropenia, and two cases of grade Ⅲ～Ⅳ thrombocytopenia. The main non-hematologic toxicity included three cases of grade Ⅲ nausea/vomiting (8.57%). Conclusion SOX regimen is effective and well tolerated as first-line chemotherapy for AEC patients.

Esophageal carcinoma; S-1; Oxaliplatin

R735.1

B

2095-0616（2015）12-17-04

广东省广州市番禺区科技计划项目（2013-Z03-16）。

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（2015-04-13）