门诊口服糖皮质激素药物超适应证使用情况分析

唐 彦，尚 楠，杜小莉，张钰宣，王德志

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院药剂科，北京100730

门诊口服糖皮质激素药物超适应证使用情况分析

唐 彦，尚 楠，杜小莉，张钰宣，王德志

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院药剂科，北京100730

目的 分析门诊口服糖皮质激素药物的超适应证使用情况。方法 从本院信息系统调取2012年1月1日至6月30日门诊口服糖皮质激素药物的全部处方数据。用Excel软件对药品使用的数量、患者情况、诊断等逐一进行统计分析，将诊断与药品说明书及国内外指南包括的适应证进行比对。结果 16．53%存在超适应证用药，超适应证用药比例最高的是醋酸地塞米松片(60．50%)。多数超适应证用药具有证据支持，如多发性骨髓瘤、重症肌无力等;少数为不合理用药，如癫痫、突发性耳聋。结论 仍需进一步规范口服糖皮质激素药物的超适应证用药，以提高用药的合理性和安全性。

糖皮质激素;门诊;超适应证;合理用药

Acta Acad Med Sin，2015，37(4):430-434

糖皮质激素类药物因具有显著的抗炎、抗免疫、抗病毒和抗休克等药理作用而广泛用于多种疾病的治疗和诊断［1］。但随之而来的问题是激素滥用(特别是在基层医疗机构)［2］和超说明书用药现象［3］。虽然有学者分析门诊糖皮质激素类药物应用情况［4-5］，但有关大型综合医院的糖皮质激素使用尤其是超适应证用药的情况罕见报道。为此，本研究抽取本院门诊2012 年1至6月口服糖皮质激素药物全部处方，对其临床应用情况特别是超适应证用药进行初步分析，为加强糖皮质激素的安全应用提供依据。

资料和方法

从本院信息系统调取2012年1月1日至6月30日门诊使用的6种口服糖皮质激素药物(醋酸氢化可的松、醋酸泼尼松、醋酸泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、醋酸地塞米松)的全部处方数据，用Excel软件对药品使用的数量、患者情况、诊断等逐一进行统计分析，并将患者的诊断分别与使用口服糖皮质激素药物说明书的适应证进行比对，超出药品说明书所标明的适应证范围而用药的行为即为超适应证用药。最后将所有超适应证用药的处方按照药物以及适应证排序，6种药物的超适应证用药例次排名前3的用药诊断与中华人民共和国卫生和计划生育委员会《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》、中华医学会《临床诊疗指南》、《马丁代尔药物大典》、美国食品药品监督管理局批准的适应证［6-12］进行比对。

结果

使用口服糖皮质激素药物的整体情况 2012年1至6月本院门诊使用口服糖皮质激素药物的处方共92 607张。按药物的最小使用单位(片数)统计，用量最多的为醋酸泼尼松片(占全部药物使用数量的60．03%)，其次分别为醋酸泼尼松龙片(占全部使用数量的21．56%)、甲泼尼龙片(占全部使用数量的14．17%)、醋酸氢化可的松片(占全部使用数量的3．18%)、醋酸地塞米松片(占全部使用数量的0．97%)、曲安西龙片(占全部使用数量的0．09%)。免疫内科是糖皮质激素类药物使用最多的科室，6种药物的总用量占全部使用科室的45．28%，其次是肾内科(16．28%)、内科(9．66%)、皮肤科(5．01%)、呼吸内科(4．55%)等。系统性红斑狼疮、结缔组织病、肾病综合征是使用糖皮质激素最多的3个疾病，分别占总用量的20．30%、6．04%、5．16%。

使用口服糖皮质激素药物的患者基本情况 30 042例患者中，男性9600例，占31．96%，女性20 442例，占68．04%;平均年龄(42．73±17．12)岁，最大年龄97岁，最小3岁。使用糖皮质激素药物最多的为20～60岁的女性患者，占全部患者的53．71%。

口服糖皮质激素药物的超适应证用药情况 将6种药物的处方诊断与国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书规定的适应证进行比对，以判断是否属于超适应证用药。结果显示6种药物超说明书用药例次占到总用药例次的16．53%。超适应证用药比例最高的是醋酸地塞米松片，占其全部处方数的60．50%;其次为醋酸泼尼松龙(27．67%)、醋酸泼尼松(13．54%)、甲强龙(13．03%)、曲安西龙(6．30%)、醋酸氢化可的松(5．00%)。醋酸氢化可的松排在前3位的超适应证用药的诊断有癫痫、急性结膜炎、前列腺癌;醋酸泼尼松有重症肌无力、大动脉炎、突发性聋、耳鸣;醋酸泼尼松龙有白癜风、天疱疮、肾移植术后;甲泼尼龙有重症肌无力、大动脉炎、韦格纳肉芽肿病;曲安西龙有干燥性闭塞性龟头炎、原发性血小板减少症、单纯性紫癜;醋酸地塞米松有多发性骨髓瘤、月经失调、非小细胞肺癌(表1)。

讨论

由于医学实践的发展先于政府审批的现实，超适应证用药成为临床实践中不可避免的问题，这也反映在本院门诊口服糖皮质激素药物的使用中。本研究显示总用药例次中有16．53%为超适应证用药，这些超适应证用药是否有充分的证据支持，是临床药师应当关注的内容。由于本院每种药物的超适应证用药诊断种类高达数十种，无法逐一进行文献调研，故本文仅选择例数排名前3的诊断进行分析。

多发性骨髓瘤是醋酸地塞米松最主要的超说明书用药适应证，尽管我国和美国食品药品监督管理局均未批准醋酸地塞米松用于多发性骨髓瘤，但中华医学会《临床诊疗指南·血液学分册》［7］推荐醋酸地塞米松以及醋酸泼尼松用于多发性骨髓瘤的诱导化疗，醋酸泼尼松还可用于其平台期维持的联合治疗，常用剂量为50 mg，隔日1次。本院用于多发性骨髓瘤的糖皮质激素主要为醋酸地塞米松片(77．6%)和醋酸泼尼松片(18．0%)，与中华医学会《临床诊疗指南·血液学分册》相符。在Micromedex美国临床暨循证医药学数据库中，醋酸地塞米松用于多发性骨髓瘤的推荐等级为Ⅱb级，即在某些情况下推荐使用，证据强度为B类。Smith和Yong［13］在对多发性骨髓瘤的综述中提到，糖皮质激素联合其他药物用于多发性骨髓瘤的治疗是有效的。在梅奥诊所发布的2013版多发性骨髓瘤诊疗指南［14］中，建议根据患者的疾病风险组别(高危、中危及低危)采用不同的药物治疗方案，其推荐使用的糖皮质激素主要包括地塞米松及泼尼松等，地塞米松可与环磷酰胺、硼替佐米、来那度胺等药物联合应用。综合国内外指南可见，使用地塞米松治疗多发性骨髓瘤的证据等级较高。

表1 6种口服糖皮质激素药物超适应证用药的证据支持Table 1 Evidence for off-label indications of six oral glucocorticoids

白癜风是醋酸泼尼松龙的主要超说明书用药适应证。中华医学会《临床诊疗指南·皮肤病与性病分册》［8］推荐糖皮质激素全身疗法用于白癜风进展期、泛发型患者。但美国食品药品监督管理局未批准该适应证，在Micromedex美国临床暨循证医药学数据库中也未推荐。口服糖皮质激素治疗白癜风的作用机制可能为:一方面干扰细胞毒性T细胞，导致其细胞溶解力下降，从而阻止其直接破坏黑素细胞或升高的自身抗体激活补体损伤黑素细胞;另一方面通过诱导产生一些细胞因子，刺激毛囊的休止黑素细胞移行［15］。Seiter等［16］认为大剂量糖皮质激素冲击疗法可用于全身进行性的白癜风治疗，但其疗效需要随机临床试验进行进一步评估。

重症肌无力是醋酸泼尼松及甲泼尼龙最主要的超适应证。中华医学会《临床诊疗指南·神经病学分册》［9］推荐经糖皮质激素大剂量静脉冲击疗法治疗重症肌无力后，可改为口服药物治疗，常规药物为甲泼尼龙。黄丽明［17］通过对40例重症肌无力患者采用大剂量甲泼尼龙冲击治疗后逐渐减量疗法，观察并比较其与对照组的血清细胞因子水平，结果显示糖皮质激素通过抑制白细胞介素-18水平，提高转化生长因子β1水平，改善患者的细胞免疫功能。但目前美国食品药品监督管理局未批准醋酸泼尼松以及甲泼尼龙用于治疗重症肌无力，在Micromedex美国临床暨循证医药学数据库中也未推荐。2012美国神经病学学会指南认为类固醇激素对神经肌肉病的治疗极有可能是有效的［18］。

呼吸系统疾病也常使用糖皮质激素来控制症状。张波等［3］总结常见超说明书用药时指出，口服醋酸泼尼松等糖皮质激素的呼吸系统常见超适应证用药为特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、韦格纳肉芽肿病、结节病等。本研究表明，甲泼尼龙在本院的主要超适应证为韦格纳肉芽肿病。中华医学会《临床诊疗指南·呼吸病学分册》［10］推荐采用甲泼尼龙冲击疗法治疗韦格纳肉芽肿病后改为口服醋酸泼尼松治疗。刘湘源和黄烽［19］在分析韦格纳肉芽肿病的治疗现状时指出，糖皮质激素仍然是治疗韦格纳肉芽肿病的基础药物，应用激素可以改善预后，但单用激素显然对诱导缓解的力度不够，对于病情严重的患者，激素初始剂量在第1个月内应为相当于醋酸泼尼松每日1 mg/kg的量。需指出的是，美国食品药品监督管理局、《马丁代尔药物大典》、《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》均未批准或推荐糖皮质激素药物用于该疾病。

综上，在本院糖皮质激素使用的主要超适应证中，用于多发性骨髓瘤的证据较为充足，而用于白癜风、重症肌无力以及呼吸系统韦格纳肉芽肿病的证据不够充分，应慎用。建议临床在应用糖皮质激素类药物治疗上述疾病时进一步关注其安全性和有效性，并及时总结经验，为其临床应用提供更多的证据。本研究针对门诊口服糖皮质激素类药物的超适应证用药进行了全面深入分析，针对主要疾病查阅了相关权威数据库及文献，提供了证据等级及文献来源，为本院临床规范糖皮质激素使用、降低用药风险提供了依据。

［1］陈文彬．临床药物治疗学［M］．北京:人民卫生出版社，2004:119．

［2］赵陶，黄慈波．糖皮质激素的合理使用［J］．临床药物治疗杂志，2010，8(1):23-28．

［3］张波，郑志华，李大魁．超药品说明书用药参考［M］．北京:人民卫生出版社，2013:64-73．

［4］江丽欢．门诊处方糖皮质激素类药物应用情况分析［J］．中国医院用药评价与分析，2010，9(10):777-779．

［5］梅昭，杨良芹，金桂兰，等．某院门诊糖皮质激素类药物应用处方分析 ［J］．中国药房，2013，24(38): 3583-3585．

［6］中华医学会．临床诊疗指南-风湿病分册［M］．北京:人民卫生出版社，2005:45-56．

［7］中华医学会．临床诊疗指南-血液学分册［M］．北京:人民卫生出版社，2005:60-65．

［8］中华医学会．临床诊疗指南-皮肤病与性病分册［M］．北京:人民卫生出版社，2005:179-180．

［9］中华医学会．临床诊疗指南-神经病学分册［M］．北京:人民卫生出版社，2005:202-208．

［10］中华医学会．临床诊疗指南-呼吸病学分册［M］．北京:人民卫生出版社，2005:102-107．

［11］中华人民共和国卫生部．糖皮质激素类药物临床应用指导原则［J］．中华内分泌代谢杂志，2012，28(2):5-11．

［12］李大魁，金有豫，汤光．马丁代尔药物大典［M］．北京:化学工业出版社生物/医药出版分社，2009:951．

［13］Smith DD，Yong K．Mieloma múltiple［J］．BMJ，2013，15(346):f3863．

［14］Mikhael JR，Dingli D，Roy V．Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma:updated Mayo StratificationofMyeloma and Risk-Adapted Therapy(mSMART)consensus guidelines 2013［J］．Mayo Clin Proc，2013，88(4):360-376．

［15］Kim SM，Lee HS，Hann SK．The efficacy of low-dose oral corticosteroids in the treatment of vitiligo patients［J］．Int J Dermatol，1999，38(7):546-550．

［16］Seiter S，Ugurel S，Tilgen W，et al．Use of high-dose methylprednisolone pulse therapy in patients with progressive and stable vitiligo［J］．Int J Dermatol，2000，39(8):624．

［17］黄丽明．糖皮质激素对重症肌无力患者血清 IL-18，TGFβ-1水平的干预作用 ［J］．实用临床医药杂志，2013，16(21):147-148．

［18］Gronseth GS，Paduga R，American Academy of Neurology．Evidence-based guideline update:steroids and antivirals for Bell palsy:report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology［J］．Neurology，2012，79(22):2209-2213．

［19］刘湘源，黄烽．韦格纳肉芽肿的治疗现状［J］．中国药物应用与监测，2005，2(3):30-33．

Evaluation of Off-label Use of Oral Glucocorticoids in Outpatients

TANG Yan，SHANG Nan，DU Xiao-li，ZHANG Yu-xuan，WANG De-zhi

Department of Pharmacy，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Objective To investigate the off-label use of oral glucocorticoids in outpatients．Methods The information of outpatient glucocorticoids prescriptions from January 1st to June 30th in 2012 were collected from the information system in our hospital，then the software of Excel was employed to statistically analyze the data including the amount of drugs used in different departments，as well as the age，sex，and diagnosis of the patients．The diagnoses were compared with those included in the labels approved by China Food and Drug Administration and US Food and Drug Administration and domestic and foreign guidelines．Results It was found that 16．53%of the cases were off-label use，and dexamethasone had the highest proportion(60．50%)of offlabel use．Most of the off-label use had evidence support，such as multiple myeloma and myasthenia gravis，while some cases did not，such as epilepsy and sudden deafness．Conclusion The management of off-label use should be further strengthened to promote the safe and rational use of glucocorticoids．

glucocorticoid;outpatient;off-label indications;rational drug use

DU Xiao-li Tel:010-69156537，E-mail:duxiaolipumch@163．com

R952

A

1000-503X(2015)04-0430-05

10．3881/j．issn．1000-503X．2015．04．011

2014-06-06)

杜小莉 电话:010-69156537，电子邮件:duxiaolipumch@163．com