中国人载脂蛋白E 基因多态性与脑梗死的Meta 分析

张 斌李 蔚徐 芳陈 伟△

1）蚌埠医学院 蚌埠 233030 2）解放军第105医院 合肥 230031

中国人载脂蛋白E 基因多态性与脑梗死的Meta 分析

张 斌1）李 蔚2）徐 芳2）陈 伟2）△

1）蚌埠医学院 蚌埠 233030 2）解放军第105医院 合肥 230031

目的 探讨我国人群中载脂蛋白E基因多态性与脑梗死之间的相关性。方法 使用Review Manager 5.2统计分析软件对已发表的载脂蛋白E基因多态性与脑梗死关系的相关研究进行分析。结果 Apo Eε3/3、Apo Eε2/3、Apo Eε4/4、Apo Eε3/4及ApoEε2/4基因型的OR值分别是0.55（95％CI为0.43～0.72）、0.81（95％CI为0.66～0.98）、2.72（95％CI为1.63～4.57）、2.25（95％CI为1.66～3.04）、1.70（95％CI为1.12～2.60）；携带ε4等位基因、携带ε3等位基因发生脑梗死的风险是对照组的2.44倍（95％CI为1.84～3.22）、0.59倍（95％CI为0.46～0.75）。结论 ApoEε3/3、ApoEε2/3基因型及ε3等位基因可能是脑梗死的保护因素；ApoEε4/4、Apo Eε3/4及Apo Eε2/4基因型和ε4等位基因可能是脑梗死的危险及遗传易感因素。

载脂蛋白E基因多态性；脑梗死

随着载脂蛋白E在动脉粥样硬化中的作用逐渐被认识，Apo E基因多态性与脑梗死的相关性成为研究热点。介于基因分布的多态性及人类种族的差异，国内外研究结论存在很大的差异。本研究通过对已发表的中国人ApoE基因多态性与脑梗死的相关性研究进行Meta分析，以期得出较有客观的结论。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与剔除标准 纳入标准：（1）文献均为病例对照研究；（2）病例组的脑梗死诊断明确，符合第4届全国脑血管病会议或国际疾病分类提出的诊断标准，并经过头颅CT 或MRI检查证实；（3）样本量较大，具有代表性，研究对象均为中国人，以汉族为主。剔除标准：（1）病例组和对照组载脂蛋白E基因多态性不符合H-W遗传均衡性检验；（2）诊断不明确或未区分脑梗死和脑出血；（3）研究对象针对少数民族；（4）去除重复报告及提供信息不完整的文献。

1.2 检索策略 联合万方数据库、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、重庆维普数据库和中国生物医学文献数据库（CBM disk）检索中文文献，并检索MEDLINE以发现国内研究者在非中文期刊上发表的文献。检索的中文关键词：载脂蛋白E、基因多态性、脑血栓形成、脑梗死、缺血性卒中、脑缺血。检索年限为2013-11前。由2名评价者严格按照检索标准独立进行文献筛选，对不一样的结果进行复核。

1.3 研究质量评价 采用Cochrane协作网推荐的方法对纳入研究进行质量评价：（1）各研究结果的异质性评价；（2）是否存在发表偏倚。

1.4 资料提取 由2名评价者独立从纳入研究中提取所需要的信息：病例组与对照组例数、载脂蛋白E基因型及等位基因分布情况。

1.5 数据分析 使用国际Cochrane协作网提供的Meta分析专用软件Review5.2对纳入文献数据进行统计分析。首先，对纳入文献数值合并，得出脑梗死组及对照组基因型分布例数及等位基因所占百分比，并进行异质性检验。如P＜0.05，则采用随机效用模型；如P＞0.05，采用固定效用模型。效应量指标采用优势比（OR值）并计算95％置信区间。采用漏斗图对称性评价Meta分布的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献收集情况 经文献检索出近2013-11以前正式发表的载脂蛋白E基因多态性与脑梗死的相关性研究文献67篇，均为病例对照研究，按照排除标准，最终纳入研究文献为20篇，包括脑梗死病例1 883例，对照组2 007例，提取Meta分析所需的相关信息。

2.2 异质性检验 ApoEε2/2、ε4/4、ε2/3、ε2/4基因型在脑梗死组和对照组间无明显异质性（P＜0.05），采用M-H固定效应模型进行数据的合并。ApoEε3/3、ε3/4基因型及ε2、ε3、ε4等位基因在个研究间存在明显异质性（P＜0.05），使用随机效应模型进行数据合并。

2.3 Met 数据分析结果 分别计算ApoE 6种基因型（ε2/2、ε3/3、ε4/4、ε2/3、ε2/4、ε3/4）和3种等位基因（ε2、ε3、ε4）发生脑梗死的危险性OR值和95％可信区间。携带ε2、ε3、ε4等位基因的个体发生脑梗死的Meta分析结果，见图1～3。ApoEε2/2、ε3/3、ε4/4、ε2/3、ε2/4、ε3/4基因型的个体发生脑梗死的危险度OR值及95％可信区间，见表1。

表1 ApoE基因多态性与脑梗死关系的Meta 分析结果

图1 携带ε2等位基因个体发生脑梗死的危险度的Meta 分析

图2 携带ε3等位基因个体发生脑梗死的危险度的Meta 分析

图3 携带ε4等位基因个体发生脑梗死的危险度的Meta 分析

2.4 发表偏倚 使用漏斗分析法，绘制图形，各研究目呈倒漏斗分布，目测基本对称，存在的发表偏倚较小。

3 讨论

载脂蛋白E（ApoE）是血浆重要的载脂蛋白之一，参与机体血脂调节及调节胆固醇平衡。载脂蛋白E基因定位于19号染色体，含有4个外显子和3个内含子，其构成遗传多态性，人群中存在3种ApoE等位基因（ε2、ε3及ε4）和6种基因型（ε2/2、ε3/3、ε4/4、ε2/3、ε2/4、ε3/4）。位于同一位点的3种等位基因（ε2、ε3、ε4）分别编码出3种异构体，其差别在于第112位和158位氨基酸序列不同，即ε2在这2个位置均为半胱氨酸（Cys），ε4则为精氨酸（Arg），而ε3这2个位置分别为半胱氨酸（Cys）和精氨酸（Arg）［21］。

目前，关于Apo E基因多态性与脑梗死的关系，国内外进行大量的研究，但结果尚存在较大的争议。王秀娟等［2］研究发现ApoEε3/3基因型与ε3等位基因是脑梗死的保护因素；ApoEε3/4、ApoE4/4基因型及ε4等位基因是脑梗死的危险及易感因素。而李学军等［5］研究发现ε4等位基因是脑梗死的危险因素，未发现ε3等位基因及对脑梗死的保护作用。关于ε2等位基因与脑梗死的关系，许多研究也分歧较大。刘红娟等［4］研究中ε2等位基因在脑梗死组基因频率低于对照组，认为ε2等位基因是脑梗死的保护因子。而赵欣等［10］发现ε2等位基因与脑梗死之间无明显关系。

本研究对纳入分析的20篇文献的研究结果进行汇总并计算合并效应量，结果表明，Apo Eε3/3及ApoEε2/3基因型是脑梗死的保护因子。ApoEε3/3、ApoEε2/3基因型发生脑梗死的风险分别是对照组的0.55倍与0.81倍（＜1）；ε3等位基因发生脑梗死的OR值是0.59（95％CI为0.46～0.75）。Apo Eε4/4、ApoEε3/4、Apo Eε2/4是脑梗死的危险因素，脑梗死的风险分别为对照组的2.72倍（95％CI为1.63～4.57）、2.25（95％CI为1.66～3.04）、1.70（95％CI为1.12～2.60）。同时，携带ε4等位基因的个体的合并OR为2.44（95％CI为1.48～3.22），携带ε3等位基因的个体的合并OR为0.59（95％CI为0.46～0.75），提示ε4等位基因是脑梗死的危险因素，ε3等位基因是脑梗死的保护因子，这与大多数的研究结果一致。

脑梗死是中老年人常见病、多发病，具有发病率、病死率、复发率、致残率高的特点，但具体的发病机制仍未完全阐明［22］。目前，基因多态性与脑梗死的相关性成为研究的热点。本研究试图通过国内已有的研究进行Meta分析，为国人ApoE基因多态性与脑梗死的相关性提供客观的循证医学证据。

［1］卢红艳，田桂玲，程焱，等.3种类型脑梗死患者载脂蛋白E基因多态性分析［J］.天津医药，2008，36（10）：759-761.

［2］王秀娟，王彦，王静.保定市中老年人群载脂蛋白E基因多态性与脑梗死遗传易感性关系的研究［J］.中华临床医师杂志：电子版，2009，3（12）：46-48.

［3］沈丽华，柯开富，李作汉，等.载脂蛋白E基因多态性与脑梗死的相关性分析［J］.中风与神经疾病杂志，2003，20（5）：445-447.

［4］刘红娟，汪青松，管叶明，等.脑梗死患者载脂蛋白E基因多态性相关研究［J］.东南国防医药，2012，14（3）：195-198.

［5］李学军，郭大英，曾碧映.老年人群载脂蛋白E基因多态性与脑梗死遗传易感性的关系［J］.中国老年学杂志，2012，32（18）：3 920-3 921.

［6］姜长春，孙洪英，和姬苓，等.脑血管病患者载脂蛋白E基因多态性分析［J］.中国卒中杂志，2008，3（3）：181-185.

［7］邓可，肖志杰，吴晓球，等.载脂蛋白E基因多态性与不同年龄段腔隙性梗死关系的研究［J］.心脑血管病防治，2011，11（1）：15-18.

［8］谢东玲，许虹，王玉明，等.载脂蛋白E基因多态性与动脉粥样硬化性脑梗死的相关性［J］.临床神经病学杂志，2008，21（1）：58-59.

［9］满晓，于炳新，庞在英，等.载脂蛋白E基因多态性与脑梗死的相关性［J］.中国行为医学科学，2007，16（9）：797-798.

［10］赵欣.载脂蛋白E基因多态性与脑梗死的关系研究［D］.长春：吉林大学，2013.

［11］汤丽宛，王小同，俞康，等.载脂蛋白B、E基因多态性与浙南几种常见疾病的相关性分析［J］.温州医学院学报，2007，37（1）：14-17.

［12］Gao X，Yang H，Zhi Ping T.Associated studies of genetic polymorphism，environmental factors and their interaction in ischemic stroke［J］.Neurosci Lett，2006，398（3）：172-177.

［13］Guo Y，Zhang JH，Zheng DM，et al.Relationship between polymorphism of apolipoprotein E and B gene and atherosclerotic cerebral infarction in young adults［J］.Chinese Journal of Clinical Rehabilitation，2006，10（4）：172-175.

［14］王小同，黄汉津，俞康，等.浙南地区脑血管病与载脂蛋白E基因多态性研究［J］.神经疾病与精神卫生，2003，3（1）：17-19.

［15］肖志杰，谭利民，张贺，等.载脂蛋白E基因多态性与老年人脑出血和脑梗死关系的研究［J］.中华老年医学杂志，2005，24（2）：112-114.

［16］历永伟，贺侠，张玲晓，等.载脂蛋白E基因多态性与脑血管病的关系［J］.心脑血管病防治，2001，1（3）：17-19.

［17］李作汉，刘卫国，赵薛旭，等.中青年脑卒中的危险因素及其载脂蛋白E基因多态性［J］.卒中与神经疾病，2001，8（6）：326-329.

［18］王彤歌，何震宇，李月琴，等.载脂蛋白E基因多态性与动脉粥样硬化性脑梗塞关系的研究［J］.遗传，2000，22（1）：4-6.

［19］丁晶，朱文炳，范薇，等.载脂蛋白E基因多态性和脑梗死的相关性研究［J］.中国神经精神疾病杂志，2000，26（6）：371-372.

［20］于辛，邵晓光，谭兰，等.载脂蛋白E基因多态性与脑梗死的关系［J］.青岛大学医学院学报，2000，36（4）：265-267.

［21］孔德荣，张小明，赵星梅，等.载脂蛋白E与抗精神病药致脂代谢紊乱的相关性研究［J］.中国实用神经疾病杂志，2012，15（22）：1-4.

［22］段春梅，邹飒枫.脑梗死危险因素研究进展［J］.中国实用神经疾病杂志，2012，15（3）：93-95.

（收稿2014-02-10）

Meta analysis of the relationship between apolipoprotein E gene polymorphism and cerebral infarction in chinese population

Zhang Bin＊，Li wei，Xu Fang，Cheng Wei
＊Bengbu Medicine College，Bengbu 233030，China

Objective To investigate the relationship between apolipoprotein E gene polymorphism and cerebral infarction in chinese population by Meta analysis.Methods The correlation between apolipoprotein E gene polymorphism and cerebral infarction in chinese population was analyzed by the funned plot and software review manager（version 5.2）.Results The OR values of ApoEε3/3、ApoEε2/3、ApoEε4/4、ApoEε3/4 and ApoEε2/4 genotypes were 0.55（95％CI 0.43～0.72），0.81（95％ CI 0.66～0.98），2.72（95％CI 1.63～4.57），2.25（95％CI 1.66～3.04）and 1.70（95％CI 1.12～2.60），respectively.The risk rate of cerebral infarction carryingε4 orε3 gene in observation group was 2.44（95％CI 1.84～3.22）or 0.59（95％CI 0.46～0.75）in control group.Conclusion ApoEε3/3，ApoEε2/3 and ApoEε3 genotypes may be the protective factors of cerebral infarction.However，the ApoEε4/4，ApoEε3/4 and ApoEε2/4 genotypes may be the risk and inheritance factors.

Apolipoprotein E；Gene Polymorphism；Cerebral infarction

R743.33

A

1673-5110（2015）01-0021-03