心率减速力检测在预测表阿霉素心脏毒性中的临床应用价值*

俸艳英 阳志军 彭旭 蒙一嫚 凌虹

·临床研究与应用·

心率减速力检测在预测表阿霉素心脏毒性中的临床应用价值*

俸艳英①阳志军②彭旭①蒙一嫚①凌虹①

目的：探讨心率减速力（DC）在预测表阿霉素对恶性肿瘤患者心脏毒性中的价值。方法：回顾性分析广西医科大学附属肿瘤医院经病理确诊为恶性肿瘤并用含表阿霉素方案化疗的140例患者临床资料，收集所有患者化疗前后CK-MB、cTnI、动态心电图资料，根据计算出的DC值分为DC＞4.5 ms组和DC≤4.5 ms组，对比两组含表阿霉素方案患者化疗前、化疗2、4个周期后CK-MB、cTnI水平及动态心电图平均心率、室上性及室性心律失常计数。结果：两组患者化疗前相关临床病理资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；化疗4个周期后DC≤4.5 ms组的血清CK-MB和cTnⅠ浓度与化疗前差值的均数高于DC＞4.5 ms组，差异有统计学意义（P＜0.05）；化疗2、4个周期后DC≤4.5 ms组的平均心率、室上性心律失常及室性心律失常计数与化疗前差值的均数高于DC＞4.5 ms组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；化疗后DC≤4.5 ms组中23例患者cTnⅠ异常升高，且cTnⅠ升高患者与cTnⅠ正常患者在化疗前CK-MB和cTnⅠ浓度、平均心率、室上性心律失常及室性心律失常比较，差异无统计学意义，而cTnⅠ升高患者的DC值明显低于cTnⅠ正常患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：表阿霉素导致心脏毒性发生的风险随患者DC值下降而增加，化疗前检测DC值能较好地预测患者发生表阿霉素心脏毒性的风险。

心率减速力 表阿霉素 心脏毒性 预测价值

蒽环类药物是广谱、高效的抗肿瘤抗生素，广泛应用于恶性实体瘤和血液系统肿瘤。然而其严重的心脏毒副反应限制了其应用剂量，影响了患者的疗效与预后［1］。目前尚无特异的方法准确评估患者对蒽环类药物心脏毒性的风险。心率减速力（deceleration capacity of rate，DC）检测是通过观察24 h心率整体变化趋势，定量评估迷走神经作用的强度，进而筛选和预警猝死高危人群的一种新技术［2］。本研究回顾性分析DC值在预测蒽环类药物心脏毒性中的临床应用价值。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2014年4月至2014年12月在广西医科大学附属肿瘤医院经病理确诊为恶性肿瘤、使用含表阿霉素方案化疗的140例女性患者的完整病历资料。患者年龄19～69岁，平均年龄（56.32± 10.44）岁，其中乳腺癌86例，子宫内膜癌54例。入选标准：所有患者KPS评分≥70分，均为初次化疗；肝、肾功能指标均在正常范围；既往无心脏病史、高血压及糖尿病史；无胸部放疗史；化疗前心电图、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）正常；EF≥50%；化疗前动态心电图检测无ST-T改变；室上性心律失常及室性心律失常均＜100次/24 h；无缓慢性心律失常（包括窦性停搏、二度及二度以上窦房阻滞或房室阻滞）。所有患者采用含表阿霉素方案化疗，以60～90 mg/m2剂量，每21天为1个周期，化疗期间的止吐、抗过敏等辅助用药基本相同。

1.2 方法

1.2.1 肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白Ⅰ检测 于化疗前、化疗2个周期和4个周期结束后次日清晨采集空腹静脉血，分离血清，采用免疫抑制法测定CK-MB（正常值为0～25 U/L）、采用免疫比浊法测定cTnⅠ（正常值为0～1.68 μg/L）水平。

1.2.2 心电图监测 采用美国DM公司生产的DMS-300-4A型号的动态心电图记录仪记录，离线分析后计算出DC值。1）DC分析标准：确定20个周期的心率段数值，选择比前一个心动周期延长者的减速点为中心点，进行不同心率段的有序排列并位相整序，之后分别计算对应周期的平均值。DC=［X（0）+X（1）-X（-1）-X（-2）］×1/4计算，单位为ms，DC≤4.5 ms为异常［1］。监测患者化疗前24 h内、2个周期化疗结束后及4个周期化疗结束后24 h内变化。

1.3 统计学方法

运用SPSS 18.0对资料进行统计分析。计量资料以x±s表示；计数资料采用率或构成比进行描述，组间率或构成比的比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗前24 h内行动态心电图检查结果

经离线分析，根据DC值分为DC＞4.5 ms组和DC≤4.5 ms组。化疗前两组间临床基本特征差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。所有患者均完成了4个周期化疗。

2.2 两组血清CK-MB和cTnⅠ浓度变化

化疗2个周期后两组患者血清CK-MB和cTnⅠ浓度与化疗前的差值的均数比较差异无统计学意义（P＞0.05）；化疗4个周期后DC≤4.5 ms组血清CK-MB和cTnⅠ浓度与化疗前的差值的均数高于DC＞4.5 ms组，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表1 治疗前两组患者临床病理资料比较Table 1 Comparison of clinicopathological data between two groups before chemotherapy

2.3 动态心电图监测参数变化

化疗2、4个周期后DC≤4.5 ms组平均心率、室上性心律失常及室性心律失常计数与化疗前差值均数均高于DC＞4.5 ms组，差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。

2.4 化疗后cTnⅠ变化

化疗2个周期后所有患者的血清cTnⅠ水平无异常升高；化疗4个周期后DC≤4.5 ms的60例患者中有23例cTnⅠ异常升高，cTnⅠ异常患者与cTnⅠ正常患者在化疗前的CK-MB和cTnⅠ水平、平均心率、室上性心律失常及室性心律失常计数比较，差异无统计学意义；cTnⅠ异常患者化疗前的DC值明显低于cTnⅠ正常患者，差异有统计学意义（P＜0.001，表4）。

表2 两组化疗2、4个周期后心肌标志物水平与化疗前差值比较Table 2 Comparison of the changes in myocardial markers after two and four cycles of chemotherapy over baseline values

表3 两组化疗2、4个周期后平均心率及心律失常与化疗前差值比较Table 3 Comparison of the changes in mean heart rates and arrhythmia counts after two and four cycles of chemotherapy over pre-treatment values

表4 化疗后cTnⅠ异常患者与正常患者化疗前酶学及动态心电图参数比较Table 4 Comparison of the enzymology and dynamic electrocardiogram parameters in the DC≤4.5 ms group before chemotherapy

3 讨论

蒽环类致心脏毒性的预测与评估目前尚未找到合适的方法，临床医师仅仅限制总累积剂量仍不足以预防蒽环类药物心脏毒性的发生。因此，需要寻找一种能在化疗前有效评估心脏毒性发生风险的方法，以发现高危患者并及时减量或停药并加强心脏保护治疗，减少相应并发症；而对于低危患者可接受更高剂量的用药，进一步提高疗效。

蒽环类药物心脏毒性机制主要是氧化应激损伤、线粒体损伤、心肌炎症细胞浸润、心肌细胞凋亡等一系列复杂过程，最终导致心肌细胞萎缩、间质纤维化、心肌重构［3］。急性心脏毒性常发生在用药时或用药后数天内，通常为亚临床心脏损伤，主要表现为一过性心电生理改变，以心律失常最为常见［4］。监测蒽环类药物心脏毒性的方法很多，临床上往往通过检测心肌标志物、心电图、超声心动图等来早期发现与诊断［5］。然而这些监测指标均为用药造成心脏损伤后的表现，对部分患者可能造成不可逆、慢性心脏毒性，导致心肌病、心力衰竭，甚至猝死，临床上难以预测及防范。本文通过观察血清CK-MB和cTnⅠ水平、动态心电图心律失常计数来观察表阿霉素早期心脏毒性。

心脏受迷走神经和交感神经双重神经支配调节，迷走神经是心脏的减速神经，当迷走神经张力减低时，心脏减速能力下降，极易出现心动过速，甚至诱发致命性心律失常，继而导致心源性猝死。DC是定量评估受检者迷走神经张力的高低，进而筛选心脏事件高危患者的一种新的无创心电技术。目前，DC针对各种病因所致的心血管疾病的研究逐渐展开，国内外研究最多的是预测急性心肌梗死后心源性猝死风险［6-7］。相继有研究发现，DC与心力衰竭终点死亡事件显著相关，是一项强而有力的独立预测心力衰竭死亡的预测因子［8］。通过检测DC能了解冠心病合并2型糖尿病患者的血糖控制情况及糖尿病并发症［9］。DC值是早期发现心律失常高危患者的一项预测指标［10-11］。DC与其他疾病的相关性研究也在不断展开［12-13］。由此可见，DC与各种病因所致的心脏事件的严重程度及预后有较强的相关性。

心脏事件发生的本质很大程度上是迷走神经保护作用下降的结果，尤其对不伴器质性心脏病的患者更是如此［1］。本研究对无器质性心脏病的恶性肿瘤患者通过检测DC值进行危险分层，观察不同危险组对蒽环类药物心脏毒性的易感性。研究发现，DC值≤4.5 ms组，使用含表阿霉素方案化疗2、4个周期后的平均心率、心律失常计数与化疗前差值明显高于DC值＞4.5 ms组（P＜0.05）；4个周期化疗后，DC值≤4.5 ms组的血清CK-MB和cTnⅠ水平明显高于DC值＞4.5 ms组（P＜0.01）。说明DC值低下的患者使用表阿霉素产生心脏毒性增加。本研究观察到，在4个周期化疗后23例患者血清cTnⅠ异常升高，集中发生在DC值≤4.5ms组（23/60）。cTnⅠ检测是早期发现蒽环类药物心脏损伤的有效方法［5］。分析本组化疗4个周期后cTnⅠ异常患者与cTnⅠ正常患者在化疗前各基础参数，发现cTnⅠ异常患者的DC均值明显低于cTnⅠ正常患者。进一步说明DC值与表阿霉素心脏毒性呈负相关。

迷走神经张力具有电稳定性保护作用及抗炎、抗凋亡作用，可显著减轻心肌细胞损伤［14］。DC值低的患者心脏迷走神经调节功能下降，心脏自主神经功能稳定性差，对外界各种刺激与损伤的保护调节功能更弱。本研究显示，随着DC值降低，发生表阿霉素心脏损伤越明显，可表现在心电生理不稳定性及心肌标志物水平升高，化疗2个周期后仅表现在心电生理不稳定性，化疗4个周期后心电生理不稳定性进一步加重，并出现心肌标志物异常。说明大多数患者在蒽环类给药后可较快地发生心脏损害，随着剂量累积和时间的延长损害明显［15］。

DC检测与Holter可同时进行，检查简单、方便、易行，不需要附加条件，是定量测定迷走神经强度的新技术，结果可靠，特异性强，敏感性高，适合筛选和预警心脏事件高危患者［16］。本研究通过检测心率减速力，在使用表阿霉素前对患者的心脏事件进行风险评估，结果发现DC值越低的患者对表阿霉素心脏毒性反应越敏感。说明检测DC值对评估恶性肿瘤患者对蒽环类药物心脏毒性的易感性有重要的临床意义，有利于对高危患者进行早期干预和治疗；同时有助于指导临床医师治疗前充分评估抗肿瘤治疗的获益及潜在的风险；尤其对潜在有猝死风险的患者，更应该慎重考虑治疗策略。由于本研究的病例均为女性患者，观察时间短，化疗期间的DC值变化及其与蒽环类药物致心脏不良终点事件的相关性尚未研究。因此，本结果有待扩大样本、进行前瞻性研究、长期随访观察药物心脏毒性不良终点事件，予以证实。

[1] Ganz PA,Hussey MA,Moinpour CM,et al.Late cardiac effects of adjuvant chemotherapy in breast cancer survivors treated on Southwest Oncology Group protocol s8897[J].J Clin Oncol, 2008,26(8):1223-1230.

[2] Bauer A,Kantelhardt JW,Schmidt G,et al.Deceleration capacity of heart rate as a predictor of mortality after myocardial infarc⁃tion:cohort study[J].Lancet,2006,367(9523):1674-1681.

[3] Zhao Y,McLaughlin D,Robiinson E,et al.Nox2 NADPH oxi⁃dase promotes pathologic cardiac remodeling associated with Doxorubicin chemotherapy[J].Cancer Res,2010,70(22):9287-9297.

[4] Stěrba M,Popelová O,Vávrová A,et al.Oxidative Stress,Re⁃dox Signaling,and Metal Chelation in Anthracycline Cardiotoxic⁃ity and Pharmacological Cardioprotection[J].Antioxid Redox Sig⁃nal,2013,18(8):899-929.

[5] Bovelli D,Plataniotis G,Roila F.ESMO Guidelines Working Group.Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents and radiothera⁃py-related heart disease:ESMO Clinical Practice Guidelines[J]. Ann Oncol,2010,21(Suppl 5):277-282.

[6] Guzik P,Piskorski J,Barthel P,et al.Heart rate deceleration runs for postinfarction risk prediction[J].J Electrocardiol,2012,45(1): 70-76.

[7] Huang ZG,Du GW,Yin B.Prewarning of deceleration capacity of rate for acute myocardial infarction[J].Journal of Chinese Prac⁃tical Diagnosisand Therapy,2011,25(1):40-42.[黄佐贵,杜国伟,殷 波.心率减速力对急性心肌梗死的预警研究[J].中华实用诊断与治疗杂志,2011,25(1):40-42.]

[8] Bauer A,Morley-Davies A,Barthel P,et al.Bivariate phase-rec⁃tified signal averaging for assessment of spontaneous baroreflex sensitivity pilot study of the technology[J].J Electrocardiol,2010, 43(6):649-653.

[9] Zuem CS,Rizas K,Eick C,et al.Prevalence and predictors of au⁃tonomic failure in patients with insulin-dependent type 2 diabe⁃tes mellitus and coronary artery disease:pilot study[J].J Electro⁃cardiol,2012,45(6):774-779.

[10]Rademacher W,Seeck A,Surber R,et al.Multidimensional ECG-based analysis of cardiac autonomic regulation predicts ear⁃ly AF recurrence after electrical cardio version[J].J Electrocardiol, 2012,45(2):116-122.

[11]Sun HY.Predictive value of deceleration capacity of rate to malig⁃nant ventricular arrhythmias sudden cardiac death[J].Journal of Jiangsu Practical Electrocardiology,2012,12(1):6-8.[孙海燕.心率减速力测定对恶性心律失常性心脏猝死的预测价值[J].江苏实用心电学杂志,2012,12(1):6-8.]

[12]Birkhofer A,Geissendoerfer J,Alger P,et al.The deceleration ca⁃pacity-a new measure of heart rate variability evaluated in pa⁃tients with schizophrenia and antipsychotic treatment[J].Eur Psy⁃chiatry,2013,28(2):81-86.

[13]Graatsma EM,Mulder EJ,Vasak B,et al.Average acceleration and deceleration capacity of fetal heart rate in normal pregnancy and in pregnancies complicated by fetal growth restriction[J].J Matemetal Neonatal Med,2012,25(12):2517-2522.

[14]Calvillo L,Vanoli E,Andreoli E,et al.Vagal stimulation,through its nicotinic action,limits infarct size and the inflammatory response to myocardial ischemia and reperfusion[J].J Cardiovasc Pharmacol, 2011,58(5):500-507.

[15]Lipshultz SE,Lipsitz SR,Sallan SE,et al.Chronic progressive car⁃diac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia[J].J Clin Oncol,2005,23(12):2629-2636.

[16]Guo JH.The detection of deceleration capacity of rate[J].Journal of Clinical Electrocardiology,2009,18(1):59-68.[郭继红.心率减速力检测[J].临床心电学杂志,2009,18(1):59-68.]

（收稿：2015-03-25）

（修回：2015-06-01）

（编辑：郑莉）

俸艳英 专业方向为心电生理诊断及抗肿瘤治疗的心脏毒性研究。

E-mail：fyy200820418@126.com

《中国肿瘤临床》被评为“RCCSE中国核心学术期刊（A）”

日前，在武汉大学中国科学评价研究中心（Research Center for Chinese Science Evaluation，RCCSE）推出的第四届“RCCSE中国核心学术期刊”评价中，《中国肿瘤临床》首次被评为“RCCSE中国核心学术期刊（A）”。这是国内有影响力的科学评价机构又一次对本刊的高度评价和肯定。

RCCSE是我国高等院校中第一个综合性科学评价研究中心，是国内期刊评价的权威机构，结合文献计量学与专家评审两方面对期刊学术质量和影响力进行定量与定性评估。定量选取的指标主要有：基金论文比、总被引频次、影响因子、web（网页）下载率等。中国核心学术期刊（A）为评价总分排在5%～20%的期刊，占各学科期刊总数的15%。入选RCCSE核心期刊，说明《中国肿瘤临床》办刊质量和水平不断进步，在同行中的竞争力进一步增强，编辑部全体人员将创新进取，向着更高目标迈进。

——本刊编辑部

Clinical value of heart rate deceleration capacity test in predicting epirubicin-induced cardiotoxicity

Yanying FENG1,Zhijun YANG2,Xu PENG2,Yiman MENG1,Hong LING1
1Department of Electrocardiogram,2Department of Gynecological Oncology,Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,China.
This work was supported by the Self-funded Research Project of Guangxi Zhuang Autonomous Region Health and Family Planning Commission(No.Z2015600)and Guangxi Medical High-level Backbone Personnel Training.

Zhijun YANG;E-mail:yzj7528@126.com

Objective:To investigate the effectiveness of heart rate deceleration capacity(DC)measurement in predicting the cardiotoxicity of malignant tumor patients treated with epirubicin-based chemotherapy.Methods:The clinical medical records,including CK-MB and cTnI levels and dynamic electrocardiogram(ECG)parameters before and after each chemotherapy cycle,of 140 patients treated with epirubicin-based chemotherapy were analyzed.Patients were divided into the DC＞4.5 ms group and the DC≤4.5 ms group based on the calculated DC values.The CK-MB and cTnI levels and the dynamic ECG parameters of the two groups were compared after two and four cycles of chemotherapy.Results:Patients in the two groups exhibited no statistically significant difference in their relevant clinical and pathological data before receiving chemotherapy(P＞0.05).However,after four cycles of chemotherapy,the DC≤4.5 ms group showed a significantly greater increase in serum CK-MB and cTnI concentrations over the pre-chemotherapy levels compared with the DC＞4.5 ms group.After two and four cycles of chemotherapy,the DC≤4.5 ms group also exhibited a significantly greater increase in mean heart rate(beats/min)and supraventricular and ventricular arrhythmia counts(times/24 h)over the pre-chemotherapy values compared with the DC＞4.5 ms group(P＜0.05).After four cycles of chemotherapy,23 cases showed abnormally elevated cTnI levels in the DC≤4.5 ms group.In this group,patients with elevated cTnI level exhibited no statistically significant difference in CKMB and cTnI concentrations,mean heart rates,and supraventricular and ventricular arrhythmia counts compared with those with normal cTnI level before chemotherapy(P＞0.05).However,the DC values of patients with elevated cTnI were significantly lower than those with normal cTnI level(P＜0.05).Conclusion:The risk of epirubicin-induced cardiotoxicity increased with decrease in DC value. The DC test was shown to be an effective predictor of the risk of epirubicin-induced cardiotoxicity.

heart rate deceleration capacity,epirubicin,cardiotoxicity,predictive value

10.3969/j.issn.1000-8179.20150324

①广西医科大学附属肿瘤医院心电诊断科（南宁市530021）；②妇瘤科

*本文课题受广西卫生与计划生育委员会自筹课题项目（编号：Z2015600）和广西医学高层次骨干人才培养“139”计划资助

阳志军 yzj7528@126.com