表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼的研究进展

王 利

表皮生长因子受体(EGFR)是一种酪氨酸激酶，促进细胞增殖和血管形成，同时在多种实体瘤中表达，与疾病进展、放化疗耐药、预后差相关联。EGFR抑制剂(EGFR-TKI)通过选择性地抑制表皮生长因子受体介导的信号传导途径，抑制肿瘤细胞凋亡。临床研究表明，EGFR-TKI在治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌等已经获得一定成效，其中吉非替尼是一种具有代表性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，对多种肿瘤细胞株生长有抑制作用。本文从吉非替尼的作用机制、临床应用、不良反应等方面，对近年来的研究综述如下。

1 吉非替尼作用机制

吉非替尼是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，竞争性与表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFRTK)催化区域的Mg-ATP位点结合，阻断信号传递，促进细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成。据周苏娜等［1］报道，对A549细胞的增殖抑制作用是阻断G0/G1期，作用长达72 h。吉非替尼能明显抑制A549细胞，呈时间剂量依赖性，并且下调活化的EGFR mRNA和蛋白的表达［2］。

2 药动学研究

患者口服给药后，吸收较慢，半衰期为41 h，吉非替尼每天给药1次，其血浆峰浓度出现在给药后的3～7 h，生物利用度为59%，进食对吉非替尼吸收的影响不明显。血浆蛋白结合率为90%，参与氧化代谢的P450同工酶主要是CYP3A4，主要的代谢产物是O-去甲基吉非替尼，它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍。

3 不良反应

吉非替尼最常见的不良反应是皮疹、腹泻和转氨酶升高，而间质性肺病少见。服用吉非替尼期间，需观察患者皮肤，严重的患者，需服用抗过敏药物。当发生腹泻时，蒙脱石散10 mg口服，3次/d，至腹泻停止。首次服用洛哌丁胺4mg，以后每隔4 h口服2mg，至腹泻停止12 h后停服，及时补充液体和电解质，静脉给予营养支持。嘱咐患者清淡饮食，忌辛辣和乳制品［3，4］。高漩等［5］报道，吉非替尼引起的间质性肺疾病，其中危险因素包括高龄男性患者，有吸烟史，长期用药等。当发生间质性肺疾病，选择大剂量的糖皮质激素，抗感染治疗。

4 EGFR基因突变与吉非替尼耐药性

EGFR基因突变诱导肺癌吉非替尼耐药的机制分为原发性耐药和获得性耐药，其中原发性耐药可能与KRAS基因的突变有关，获得性耐药的机制包括EGFR靶基因的突变、EGFR旁路效应、EGFR信号转导路径的变化［6］。

5 治疗肺癌

5.1 一线治疗 Gridelli等［7］报道，吉非替尼作为一线治疗表皮生长因子受体基因突变的晚期非小细胞肺癌患者，与以铂类为基础的标准化疗相比，提高了客观缓解率，无进展生存期延长。据吕江清等［8］报道，吉非替尼一线治疗晚期肺腺癌患者17例，完全缓解(CR)1例，8例部分缓解(PR)，3例病情稳定(SD)，5例病情进展(PD)，总有效率为52.9%，疾病控制率(PR+CR+SD)为70.6%。吉非替尼对于晚期非小细胞肺腺癌具有较好的疗效和耐受性。彭亮等［9］用吉非替尼一线治疗局部晚期和转移性非小细胞肺癌患者95例，客观有效率为10.5%，疾病控制率为76.8%，1年生存率为61.9%、2年生存率为25%，近期疗效较好。

5.2 二、三线治疗 据宋正波等［10］报道106例晚期非小细胞肺癌患者，62例接受二线治疗，44例患者接受吉非替尼三线治疗。吉非替尼二线治疗的患者中位无进展生存期为2.9个月，疾病控制率为48.4%，三线治疗患者的中位无进展生存期为3.2个月(P=0.757)，疾病控制率54.5%。对比后发现两者在缓解率和生存获益无明显差异。陈运芳等［11］报道，38例患者采用吉非替尼二线治疗晚期非小细胞肺癌，部分缓解11例，稳定19例，进展8例，总有效率28.9%，疾病控制率78.9%。

5.3 治疗女性晚期肺腺癌 东方人、女性、肺腺癌、非吸烟者为吉非替尼良好疗效的优势人群。据吴江等［12］报道，治疗晚期女性肺腺癌患者33例，疾病控制率78.18%，中位生存期11.2个月，1年和2年的生存率分别是54.54%和12.1%，对女性晚期肺腺癌提高了生存期和生活质量，取得满意的疗效。杨钰贤等［13］报道女性腺癌患者的有效率(53.8%)与中位无进展生存期(10.1个月)明显优于男性鳞癌患者，差异均有统计学意义。沈娣等［14］报道吉非替尼治疗48例晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，结果缓解率(CR+PR)为35.4%，疾病控制率(CR+PR+SD)为81.3%，在疾病缓解率方面，女性优于男性(P=0.002)，非吸烟患者优于吸烟患者(P=0.049)，女性疾病控制率优于男性(P=0.002)，非吸烟患者与吸烟患者差异无统计学意义(P=0.053)。

5.4 治疗肺癌脑转移 据白皓等［15］报道，选择吉非替尼治疗50例非小细胞肺癌晚期脑转移的患者，部分缓解率为10%，疾病控制率为70%，其中患者的生存质量评分(PS)、脑转移数目与总体疾病控制率相关，单因素分析与多因素分析结果表明:生存期与脑转移数目具有相关性(P=0.044和P=0.075)，对于PS评分在0～1分的，非吸烟的患者生存期延长。曲怡梅等［16］报道，吉非替尼治疗非小细胞肺癌脑转移患者疾病控制率是83%，中位生存期11个月，生存期与PS评分、服药后皮疹情况和脑转移数目具有相关性。

5.5 针对EGFR敏感突变患者 据王洁等［17］报道，在一项多中心，随机Ⅲ期临床试验结果表明，针对EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者采用吉非替尼一线治疗，与标准化疗方案相比，可以明显延长中位无进展生存期(PFS)，吉非替尼较标准化疗毒性较低，患者可耐受。

5.6 老年肺癌患者 老年患者对化疗的耐受性差，对于这一特殊用药人群，国内研究评价了吉非替尼的疗效。据刘雨桃等［18］报道，吉非替尼治疗83例晚期NSCLC老年患者，中位年龄为70岁，客观有效率为32.5%，疾病控制率(DCR)为85.5%。吸烟状态对DCR方面的影响具有统计学意义(P=0.049)。PFS为11.6个月，性别、吸烟史、病理类型以及吉非替尼的疗效对 PFS有显著影响(P ＜0.05)。许坤［19］报道，对照组采用三维适形放疗老年非小细胞肺癌患者27例，观察组为同期采用三维适形放疗联合吉非替尼治疗的27例患者，结果表明，观察组治疗总有效率高于对照组，治疗后 1个月、2个月的血清 CA125、CEA及CA242水平均低于对照组(P＜0.05)，吉非替尼在老年非小细胞肺癌患者的疗效较佳，安全性较好。

6 治疗其他肿瘤

6.1 治疗甲状腺髓样癌 吉非替尼治疗甲状腺髓样癌(MTC)显示出良好的效果［20］。Antonelli等［21］报道，吉非替尼可能通过分子途经，抑制BRAF V600E激酶、RET/PTC激酶或抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)信号激酶，然而到目前为止，临床还需要收集更多有关患者毒副作用的信息。

6.2 抑制结肠癌细胞 吉非替尼可抑制HT-29、Lo-Vo、SW620、HCTI16、SWI116 及 WiDr 6 株人结肠癌细胞的生长［22］。

6.3 抑制鼻咽癌 王艳萍等［23］报道，吉非替尼对紫杉醇抑制鼻咽癌HNE1细胞 EGFR、STAT3蛋白磷酸化的干预作用，抑制EGFR和STAT3信号通路活化。6.4 卵巢癌 桂玲等［24］报道吉非替尼单独或联合紫杉醇作用卵巢癌HO8910细胞，研究结果表明，吉非替尼单用在0.25～4.0μmol/L内呈浓度依赖性抑制HO8910细胞增殖。Ohta等［25］报道，吉非替尼通过抑制EGFR下游信号及抑制卵巢癌细胞DNA修复，联合顺铂治疗卵巢癌，可以有效的提高顺铂的治疗效果。

6.5 胰腺癌 范国宇等［26］报道，吉非替尼治疗晚期胰腺癌患者16例，临床受益反应率为64.29%，总有效率为35.71%，吉非替尼可以用于治疗晚期胰腺癌患者，副反应可以耐受。

Xiao等［27］报道，吉非替尼通过RAF1/ERK通路，逆转多药耐药性(MDR)蛋白基因表达，恢复耐药细胞的敏感性，吉非替尼联合传统的化疗药物有望成为治疗胰腺癌的新方法。

6.6 食管癌和胃食管交界处癌 David等报道［28］，吉非替尼治疗58例患者中，4例部分缓解，10例疾病稳定，中位生存期为5.5个月。

6.7 乳腺癌 Carloni等［29］对 3种乳腺癌细胞系(BRC-230、MCF-7和SKBr3)进行了研究，吉非替尼诱导产生细胞毒作用，使BRC-230和SKBR3细胞的线粒体膜去极化，降低BRC-230和MCF-7细胞系的多药转运蛋白活性。一项II期研究［30］表明，吉非替尼治疗他莫西芬获得性耐药ER阳性的乳腺癌患者，临床收益率是53.6%，而对于ER阴性的乳腺癌患者临床收益率是11.5%。

6.8 前列腺癌 Vuky等［31］研究了多西他赛和吉非替尼联合应用于局部根治性前列腺切除术前的新辅助治疗患者，29例(94%)患者达到临床缓解，其中包括35%的患者影像学改善，患者的耐受性良好。

随着肿瘤分子基础研究的发展，分子靶向治疗开辟了肿瘤治疗新途径，EGFR-TKI是肿瘤分子靶向治疗中的焦点。虽然治疗药物具有很多优点，但缺乏大规模的随机临床对照试验，不同的分子靶向药物和其它药物治疗如何联合使用，如何把握合适的给药时机、给药顺序，以及远期治疗的评估。吉非替尼作为第1代EGFR-TKI药物，研究者仍然需要进行各种临床及分子水平的研究，让更多患者从吉非替尼的治疗中获益。

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(2014－06－26收稿 2014－08－05修回)