骨转移癌分子靶向治疗进展

李洪涛 孙元珏 沈赞

上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科，上海 200233

1 骨转移癌的发病情况及现状

常见恶性肿瘤的骨转移发生率为30%～70%[1]，骨转移所致的骨相关事件，如骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症及相关治疗等，平均每3～6个月发生1次，严重影响了患者的生活质量[2-3]。骨转移出现时即为全身性疾病，应采取以全身治疗为主的综合治疗方式，包括原发肿瘤的系统治疗、放疗、手术、止痛治疗、双膦酸盐治疗和心理支持治疗等[2]。治疗目标是提高患者的生活质量、延长生命、缓解症状及心理痛苦、预防或处理病理性骨折、解除神经压迫等骨相关事件[2]。

近年来，随着骨转移机制研究的深入，越来越多的临床前或Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在验证针对骨转移的靶向治疗药物的疗效，但有关其有效性的报道不多。

2 骨转移癌的治疗现状及地诺单抗的临床研究

双膦酸盐是肺癌骨转移全身治疗的基础用药。作为第三代双膦酸盐，唑来膦酸抑制骨质吸收的效应最强，临床应用最广，相对安慰剂能将首次SRE的中位时间平均延迟2～3个月[4-5]。尽管双膦酸盐能有效延长SRE时间，但其应用前对肾功能的要求及其可能导致的肾毒性、下颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）在一定程度上限制了自身的临床应用。

地诺单抗（denosumab）是一种特异性靶向核因子-κB受体活化因子配体（ligand of receptor activator of NF-κB，RANKL）的、完全人源化的单克隆抗体（IgG2单抗），可阻止RANKL和其受体物质结合，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。Ⅲ期临床研究结果显示，与唑来膦酸治疗相比，地诺单抗将患者首次SRE中位时间延长3～4个月[4-5]，差异具有统计学意义。据此，继2010年6月美国食品药物管理局批准其可用于治疗绝经后女性骨质疏松，之后半年，其又批准了地诺单抗可用于预防实体瘤骨转移患者的SRE。

3 地诺单抗在乳腺癌骨转移中的应用

在一项随机双盲对照研究中，Stopeck等[6]入组2046例乳腺癌患者以验证地诺单抗的有效性。该研究按每4周1次的治疗原则，将患者随机分为地诺单抗组（120 mg，皮下注射联合静滴安慰剂）和唑来膦酸组（4 mg，静滴联合皮下注射安慰剂）。患者在入组前的SRE发生情况、口服双膦酸盐、当前化疗方案及地区分布具有可比性，同时被推荐服用钙剂和维生素D。结果显示，地诺单抗组患者在延长首次SRE方面优于唑来膦酸组（HR=0.82，95%CI：0.71～0.95；P非劣效性＜0.001，P优效性=0.01），且骨代谢标志物水平也较对照组明显下降。两组患者的总生存期、至疾病进展时间及严重不良反应均相当。需要指出的是，唑来膦酸组患者急性期不良反应和肾脏不良反应的发生率较高，而地诺单抗组患者低钙血症的发生率较高。在下颌骨坏死的发生率方面，两组患者间比较差异无统计学意义（P=0.39）；地诺单抗组患者发生率为2%，唑来膦酸组为1.4%。因此，在乳腺癌骨转移患者中，地诺单抗在延长首次SRE方面优于唑来膦酸，同时其安全性较好，且无需监测肾功能。

4 地诺单抗在前列腺癌骨转移中的应用

在一项纳入1904例激素耐药型进展期前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）患者的随机双盲Ⅲ期临床研究中，Fizazi等[7]同样对比了唑来膦酸和地诺单抗的有效性。该研究患者的药物治疗方案与上述Stopeck等乳腺癌研究的相同。结果显示，地诺单抗组患者首次SRE的中位时间为20.7个月，唑来膦酸组为17.1个月（HR=0.82，95%CI：0.71～0.95；P非劣效性=0.0002，P优效性=0.008）。对其中1888例患者进行的安全性评估结果显示，地诺单抗组患者严重不良反应的发生率为63%，唑来膦酸组的为60%。在低钙血症方面，地诺单抗组患者的发生率较高（13%vs 6%，p＜0.0001）。特别需要指出的是，地诺单抗组和唑来膦酸组的患者下颌骨坏死的发生率分别为2%和1%（P=0.09）。因此，在治疗前列腺癌骨转移方面，地诺单抗也有一定优越性。

5 地诺单抗治疗其他实体肿瘤和多发性骨髓瘤的骨转移

另有一项随机双盲Ⅲ期研究比较了地诺单抗和唑来膦酸在多发性骨髓瘤和实体肿瘤（除外乳腺癌和前列腺癌）骨转移患者中的疗效[8]，该研究分组和药物治疗方案同上述。入组患者按肺癌、多发性骨髓瘤和其他肿瘤分层，其中多发性骨髓瘤患者占10%。所有患者均被推荐服用钙剂和维生素D。结果表明，在延长首次SRE时间方面，地诺单抗不劣于唑来膦酸，且风险比为0.84（95%CI：0.71～0.98；P非劣效性=0.0007，P优效性=0.06）。地诺单抗组和唑来膦酸组患者的首次SRE中位时间分别为20.6个月和16.2个月（P未校正=0.03，P校正=0.06），两组患者的总生存期和至疾病进展生存期相似。该研究针对多发性骨髓瘤的分析结果显示，地诺单抗较唑来膦酸对患者总生存期影响的风险比为 2.26（95%CI：1.13～4.50），但地诺单抗并未因此被批准用于治疗多发性骨髓瘤骨转移。地诺单抗抑制骨代谢标志物水平的作用明显强于唑来膦酸；基线值和第13周时相比，uNTx水平分别下降了76%和65%（p＜0.001），骨特异性碱性磷酸酶水平分别下降了37%和29%（p＜0.001）。两组患者的不良反应和严重不良反应发生情况相当，其中地诺单抗组患者低钙血症的发生率高于唑来膦酸组（10.8 vs 5.8%），两组患者下颌骨坏死发生率在治疗的第1、2、3年均相当（P=1）。

Henry等[9]同时对1597例实体瘤骨转移患者的分析显示，地诺单抗在延迟首次SRE发生时间方面优于唑来膦酸（HR=0.81，95%CI：0.68～0.96；p＜0.020）；两组患者在总生存期（HR=0.92，95%CI：0.81～1.05；P=0.21）、至疾病进展生存期（HR=0.96，95%CI：0.85～1.08；P=0.5）方面均相当。在不良反应方面，唑来膦酸组患者有较高的肾脏毒性反应（10.3%vs 7.1%），且急性期不良反应发生率高于地诺单抗组患者（14.8%vs 7.1%），地诺单抗组患者3～4级低钙血症的发生率也较高（4.4%vs 1.8%），但两组患者下颌骨坏死的发生率相当（1.8%vs 1.3%）。

6 地诺单抗之外的潜在性药物

通过上述对比研究我们可以发现，两个骨转移全身治疗里程碑式药物显著改善了患者的首次SRE时间，但仍然有一定的局限性。在疗效方面，地诺单抗和唑来膦酸未能显著改善患者的无进展生存期和总生存期；即使两药不良反应的发生率较低，下颌骨坏死及严重的低钙血症也是临床上不可忽视的问题。那么，是否存在其他治疗方法既能避免上述不良反应又能表现出更好的疗效呢？

在正常骨组织中，由破骨细胞介导的骨吸收和由成骨细胞介导的骨形成处于平衡状态；骨转移则破坏了这一平衡。体外研究表明，肿瘤细胞可分泌甲状旁腺相关肽以刺激破骨细胞成熟，同时还分泌白细胞介素11、白细胞介素6、白细胞介素1、前列腺素E2、肿瘤坏死因子和巨噬细胞集落刺激因子，这些因子刺激基质细胞和破骨细胞表达 RANK（receptor activator of NF-κB，RANK）和RANKL，以刺激骨吸收；而骨组织微环境所产生的转化生长因子，如胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子及血小板衍生生长因子又能刺激肿瘤细胞的生长[10-11]。

从癌症骨转移的机制中可以看出，骨转移的治疗无非从抑制骨吸收、调节骨基质成分以及刺激骨形成三方面入手。在抑制骨质吸收方面，有RANK-Fc抗体[12]、护骨素 OPG-Fc抗体[13]、Src激酶抑制剂[10]和整合素抗体[14]；在调节骨基质成分方面，有针对基质金属蛋白酶的抑制剂[13]、调节尿激酶型纤溶酶原激活剂及其受体系统[13]、组织蛋白酶K抑制剂[15]和转化生长因子β[10]等；在骨形成方面，有内皮素受体抗体[13]。因此，如果能通过一定方式干预上述过程，那么研发出有效治疗骨转移的药物将成为可能。下文将简单介绍Src激酶抑制剂及组织蛋白酶K抑制剂在骨转移方面中的临床研究。

Src家族酪氨酸激酶调控bcr-abl信号级联反应的下游元件，抑制其活性可协同抑制bcr-abl，甚至阻断成人慢性髓性白血病（chronic myelognous leukemia，CML）细胞在bcr-abl受到抑制后对其他存活通路的寻找。达沙替尼（dasatinib）于2006年6月通过美国FDA的优先审批，用于既往治疗失败或对治疗不耐受的所有病期的CML患者，为首个获得FDA批准的能够与ABL激酶多个构象结合的口服酪氨酸激酶抑制剂。在骨转移研究方面，有一项Ⅰ期临床试验正入组乳腺癌骨转移患者（NCT00566618），目前尚未发表结果[16]。Saracatinib是另一种Src激酶抑制剂。一项Ⅱ期临床研究入组乳腺癌和前列腺癌骨转移患者（NCT00558272）[17]，旨在对比Saracatinib和唑来膦酸治疗后第4周血清骨代谢标志物的水平。结果显示，Saracatinib组和唑来膦酸组患者血清CTXβ水平平均值分别下降了71.1%（65.4%～75.9%）和68.4%（63.2%～73.0%）。而对比首次SRE时间的临床研究结果尚未见发表。

组织蛋白酶K是溶酶体半胱氨酸组织蛋白酶，在破骨细胞中高度表达，是唯一能够降解胶原蛋白的半胱氨酸组织蛋白酶。研究表明，敲除组织蛋白酶K基因的小鼠会因破骨细胞功能缺陷而发生骨硬化病[18-19]，在乳腺癌骨转移动物模型中，组织蛋白酶K抑制剂可有效抑制骨质破坏，因此组织蛋白酶K抑制剂可作为新的治疗骨转移靶点[20]。目前，组织蛋白酶K抑制剂包括Balicatib和Odanacatib，虽未见骨转移治疗相关研究结果的报道，但有Ⅱ期临床研究初步显示Balicatib和Odanacatib用于治疗骨质疏松的可喜结果[15]。

此外，甲状旁腺激素相关肽介导了骨转移病灶的骨质破坏过程，曾有研究者针对甲状旁腺激素相关肽的人源化单克隆抗体开展过Ⅰ/Ⅱ期临床研究，但试验被终止[10]。

7 小结

综上所述，靶向治疗药物用于骨转移方面的研究方向很多，其中部分新药有一定的疗效，但获得确切结果的临床试验仍然较少。一方面，这是药物本身的疗效不理想，另一方面为研究结果尚未明确所致。随着相关临床研究的开展，疗效更好、不良反应更小的治疗骨转移的新药将会陆续出现。

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