乳腺癌治疗对骨质的影响及防治策略

王琴 张频

北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科，北京100021

乳腺癌是世界上女性发病率最高的恶性肿瘤[1]。骨质疏松是一种以骨量降低、骨脆性增加为特征的代谢紊乱性疾病，骨折是骨质疏松最常见的并发症之一。乳腺癌的一些治疗方法会降低患者的血清雌激素水平，从而导致骨质的流失，增加骨质疏松及骨折事件的发生风险[2]。骨折不但严重影响了乳腺癌患者的生活质量，甚至危及生命，而且也为患者的家庭和社会带来沉重的经济负担[3]。因此，评估乳腺癌患者的骨质状况及发生骨质疏松的危险因素，以实现疾病的预防和早期干预，对提高乳腺癌患者的生活质量，延长其生存期均有重要意义。本文就相关研究予以回顾和整理，同时对相关领域最新制定的预防和治疗指南进行简介。

1 骨质疏松的定义和诊断[4]

骨质疏松是一种以骨量低下、骨微结构损坏，及其所致骨脆性增加和易发生骨折为特征的全身性疾病（世界卫生组织，WHO），可发生于不同性别及年龄的人群中，但多见于绝经后女性和老年男性。骨质疏松症分为原发性疾病和继发性疾病两大类。原发性骨质疏松症又分为绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）、老年骨质疏松症（Ⅱ型）和特发性骨质疏松症（包括青少年型）3类。绝经后骨质疏松症一般发生在女性绝经后的5～10年内；老年骨质疏松症一般指70岁后发生的骨质疏松；继发性骨质疏松症是指由任何影响骨代谢的疾病或药物所致的骨质疏松；而特发性骨质疏松主要发生在青少年中，病因尚不明确。骨质疏松症的危险因素包括固有因素和非固有因素。固有因素包括：人种（白种人和黄种人患骨质疏松的危险高于黑种人）、老龄、女性绝经情况及母系家族史。非固有因素包括：体重较轻、性腺功能低下、吸烟、饮酒过度、咖啡摄入量过多、体力活动缺乏、制动、饮食中营养失衡、蛋白质摄入过多或不足、高钠饮食、钙和（或）维生素D缺乏（日光照射少或相关物质摄入少）、有影响骨代谢的疾病和应用影响骨代谢的药物。

目前，国内对于骨质疏松症的诊断多基于骨密度（bone mineral density，BMD）的测定，而双能X线吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）测定腰椎和股骨颈骨密度是国际学术界公认的骨质疏松症的诊断标准。世界卫生组织将BMD小于等于健康年轻女性BMD均值2.5个标准差（T值≤-2.5）的情况定义为骨质疏松症，而将BMD低于健康年轻女性BMD均值1.0～2.5个标准差（-2.5＜T值＜-1.0）的情况定义为骨量减少或骨丢失。2013年10月份发布的《2013年中国骨质疏松骨折防治蓝皮书》显示，以椎体和股骨颈的BMD为标准，据2003～2006年全国大型流行病学调查数据的估算结果，2006年中国50岁以上人群中约有6944万人患有骨质疏松症，约二亿一千万人存在低骨量的情况，50岁以上人群的骨质疏松症总患病率为15.7%，女性和男性分别为20.7%和14.4%。骨折是骨质疏松症最常见的并发症，据世界卫生组织估计，骨质疏松（症）每年在世界范围内可导致890万例骨折事件[5]。2000年，北京地区基于影像学的流行病学调查显示，50岁以上女性脊柱骨折的患病率为15%[6]。

2 乳腺癌与骨质

2.1 乳腺癌发病与骨质的关系

既往研究显示，BMD较高者乳腺癌的发生风险也相对较高。2013年，一项纳入10项前瞻性队列和巢式病例对照研究的荟萃分析[7]，共入组了70 878例绝经后健康女性和1889例绝经后女性乳腺癌患者的资料。结果显示腰椎和髋骨较高的BMD与乳腺癌患病风险相关，可分别将患病风险增加 82%（HR=1.82，95%CI：1.07～2.57）和 62%（HR=1.62，95%CI：1.17～2.06）；腰椎和髋骨的BMD每增加一个标准差，乳腺癌患病风险分别增加 26%（HR=1.26，95%CI：1.10～1.41）和 20%（HR=1.20，95%CI：1.09～1.31）。

由于可调节骨代谢及促进乳腺癌细胞的增殖，雌激素一直被认为是与乳腺癌和BMD相关的因素[8]。BMD很可能反映了女性一生中雌激素的暴露情况。近期，有研究显示，其他因素也可能在乳腺癌和BMD的关系中发挥部分作用，例如胰岛素、Ⅰ型胰岛素样生长因子、Ⅰ型胰岛素样生长因子-2及胰岛素样生长因子结合蛋白-3，或可增加BMD及促进乳腺癌细胞的增殖[9]；而转化生长因子β和前炎症细胞因子，可以降低BMD并阻止乳腺癌细胞的增殖[10]。基于上述研究来推测，乳腺癌患者的骨质疏松发病率可能更低。

2.2 乳腺癌治疗对骨质的影响

22..2.1内分泌治疗对骨质的影响 Cummings等[11]在一项研究中检测了65岁以上健康女性的雌激素水平，结果显示，雌激素水平＜18.35 pmol/L（5 pg/ml）者较≥18.35 pmol/L者的骨折风险增加了2.5倍[11]。乳腺癌的内分泌治疗方案，如卵巢功能抑制法[12]、卵巢切除术[13]以及芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AI）[14]都能降低患者的雌激素水平，从而加速骨质流失，而三苯氧胺属于选择性激素受体调节剂，对骨质有一定的保护作用。

目前，AI越来越多地被用于激素受体阳性绝经后乳腺癌患者的辅助治疗。AI主要有两种：非甾体类（阿那曲唑和来曲唑）和甾体类（依西美坦）。几项AI辅助治疗绝经后早期乳腺癌的大型临床研究（ATAC、BIG1-98、IES）显示，与三苯氧胺相比，AI能进一步降低乳腺癌的复发和死亡风险[15]，但也明显增加了骨折风险[14]。

ATAC研究[16]纳入了9366例绝经后早期乳腺癌患者，并将其随机分为阿那曲唑组、三苯氧胺组或两者联合治疗组。结果显示，阿那曲唑组患者骨折发生率高于三苯氧胺组（11.0%vs 7.7%；HR=1.44，95%CI：1.21～1.68；p＜0.0001）。另外，ATAC研究中一个纳入108例绝经后乳腺癌患者的亚组分析[17]显示，服用5年阿那曲唑明显降低了患者的腰椎骨密度（6.08%）和髋骨骨密度（7.24%），然而服用5年三苯氧胺则增加了患者腰椎和髋骨的骨密度（分别增加了2.77%和0.74%）。BIG1-98研究[18]纳入8010例绝经后早期乳腺癌患者，其结果显示，服用5年来曲唑对比服用5年三苯氧胺的患者的骨折发生率更高（5.7%vs 4.0%；HR=1.40，95%CI：1.41～1.71；p＜0.001）。IES研究[19]入组4724例绝经后早期乳腺癌患者。结果显示，中位随访58个月，依西美坦组患者的骨折发生率高于三苯氧胺组的（7.0%vs 5.0%；OR=1.45，95%CI：1.13～1.87；P=0.003）。

近期，一项以社区为基础的研究[20]纳入44463例50岁以上的乳腺癌患者，探究AI和三苯氧胺对骨折的影响。在所有入选患者中，68.7%的患者未接受过激素治疗，20.6%的患者接受过AI治疗（15.8%的患者仅接受AI治疗，4.8%的患者同时接受三苯氧胺治疗），10.7%的患者仅接受过三苯氧胺治疗。结果显示，接受AI治疗者的骨折发生率高于未接受激素治疗者的（校正HR=1.13，95%CI：1.02～1.25），接受三苯氧胺治疗者的骨折发生率低于未接受激素治疗者的（校正HR=0.51，95%CI：0.32～0.81）。另外，Fisher等[21]在一项研究中纳入13 388例健康女性以探究三苯氧胺预防乳腺癌发生的可能性。结果显示，患者被随机分为三苯氧胺治疗组和安慰剂组；三苯氧胺在降低乳腺癌发病风险的同时，也将骨质疏松性骨折的发生率降低了32%（RR=0.68，95%CI：0.51～0.92）。

关于甾体类和非甾体类AI对骨质影响的差别，两项非盲、随机、Ⅲ期临床研究[22-23]纳入7576例激素受体阳性绝经后早期乳腺癌患者，对比依西美坦和阿那曲唑的疗效及安全性。结果显示，用药1年时，依西美坦组患者的早期骨丢失事件少于阿那曲唑组的（-0.62%vs-1.66%，P=0.007）；中位随访4.1年，相较于阿那曲唑组，依西美坦组患者骨质疏松/骨量减少事件的发生率更低（31%vs 35%，P=0.001）。另一项探究甾体类和非甾体类AI对骨代谢标志物影响的研究[24]显示，两类AI降低雌激素水平和增加骨吸收标志物的程度相近，但依西美坦对骨代谢标志物的影响更小，或为依西美坦的主要代谢物（17-氢-依西美坦）有轻微的雄激素样作用所致。

2.2..22化疗对骨质的影响 化疗可以抑制卵巢功能，降低雌激素水平，诱导绝经前女性绝经，加速骨流失；也可以引起厌食和体重下降，从而导致骨丢失[25]。

Shapiro等[26]纳入了49例均接受术后辅助化疗的Ⅰ/Ⅱ期绝经前乳腺癌患者，于基线（化疗开始）、6个月、12个月分别测定卵巢功能和BMD，以探究化疗后卵巢功能衰竭与骨丢失的关系。结果显示，35例出现卵巢功能衰退患者的腰椎BMD明显降低，0～6个月、6～12个月腰椎BMD降低百分比的中位值分别为-4.0%（-10.4%～1.0%，P=0.0001）和-3.7%（-10.1%～9.2%，P=0.0001）；而 14例未出现卵巢功能衰退患者的BMD无明显下降。另一项研究[27]纳入了88例绝经前乳腺癌患者，其中44例试验组患者术后接受6周期辅助化疗，另44例对照组患者术后无需化疗。两组患者的年龄等因素匹配。结果显示，术后平均随访3.7年，试验组有71%（31例）的患者达到绝经状态且多数患者在化疗期间停经，而对照组仅有16%（7例）的患者绝经。试验组患者的BMD下降明显（1.17 g/cm2vs 1.29 g/cm2），分析提示试验组BMD的降低平均被提前了十年。因此，统计学外推法分析得出结论，化疗可使相当大比例的绝经前乳腺癌患者提前十年发生骨质疏松性骨折。

另外，一项回顾性研究[28]纳入了77例局部晚期乳腺癌患者。这些患者的中位年龄为50岁，均接受7个周期的新辅助治疗，且于化疗前后分别被采取静脉血样。结果显示，化疗前，79.4%的患者存在维生素D缺乏或不足；化疗后，此比率增加至97.4%。所以，维生素D不足也是BMD降低的因素之一。

2.3 乳腺癌治疗与骨折

如上所述，乳腺癌的很多治疗方案都会降低患者的血清雌激素水平，从而加速患者骨质的快速流失（即肿瘤治疗诱导的骨丢失），增加骨折的发生风险[11]。同样有研究证实，乳腺癌患者骨质疏松或骨折的发病率更高[2]。

Kanis等[29]的研究随访了352例接受过内分泌治疗或化疗的乳腺癌患者和776例健康人群，其中乳腺癌患者治疗前的脊柱骨折患病率与年龄匹配的对照组健康人群相似。结果显示，治疗结束后随访约3年，校正了年龄、体质指数、吸烟饮酒状态、体育锻炼情况及钙质/维生素D补充等因素后，乳腺癌未转移患者的脊柱骨折发病率约为健康人群的5倍（OR=4.7，95%CI：2.3～9.9）。乳腺癌转移（除外骨转移）患者的脊柱骨折发病率则约为 健 康 人 群 的 23倍（OR=22.7；95%CI：9.1～57.1）。而且此研究很可能低估了乳腺癌患者脊柱骨折的风险，因为有50%的患者接受了双膦酸盐治疗，而双膦酸盐被证实可以降低乳腺癌患者的骨折发病率[30]。

2005年，Chen等报道了一项前瞻性队列研究[31]。该研究从1994～1998年共纳入93636例绝经后女性，平均随访5.1年；其中5298例为乳腺癌幸存者（基线时有乳腺癌病史），80848例未患癌（基线时无乳腺癌病史）。校正了年龄、身高、种族、纳入地域后，乳腺癌幸存者髋骨骨折的风险比为 0.93（95%CI：0.64～1.33），前臂或腕部骨折的风险比为 1.36（95%CI：1.16～1.59），其他部位骨折的风险比为 1.31（95%CI：1.19～1.43），所有部位合并后的骨折风险比为1.31（95%CI：1.21～1.41）。椎体骨折风险的显著增加仅见于55岁之前被确诊为乳腺癌的幸存者（HR=1.78）。该文献还报道，有19.23%的乳腺癌患者使用了三苯氧胺或托瑞米芬，而仅0.02%的未患癌者使用这些药物。校正了激素水平、跌倒风险、骨折病史、合并症、药物使用情况和生活方式后，乳腺癌增加的骨折 风 险 被 降 至 15%（HR=1.15，95%CI：1.05～1.25）。至2009年，一项共纳入了146959例绝经后女性的研究，平均随访9年，32840例未患癌，5877例患乳腺癌，8242例患其他癌症（结直肠癌、肺癌、子宫内膜癌等）[32]。其结果显示，在治疗方面，有40.3%的乳腺癌患者接受了三苯氧胺治疗，7.3%接受了AI治疗，1.6%接受了雷诺昔芬治疗，10.7%使用了双膦酸盐。分析显示，校正了年龄、体质指数、钙质/维生素D补充情况等其他各项因素后，乳腺癌患者较无癌症健康女性的髋骨骨折风险显著增加（HR=1.55，95%CI：1.13～2.11），跌倒风险显著增加（HR=1.15，95%CI：1.06～1.25），但跌倒风险的增加并不能完全解释骨折风险的增加。此研究未就不同病情和不同治疗方案的患者做详尽分析。

3 绝经后乳腺癌患者骨质管理指南

3.1 未使用AI的绝经后女性[33]

所有确诊乳腺癌的绝经后女性的治疗都应该遵守一般人群的骨质疏松筛选、预防和治疗指南，应补充足量的钙（600～1000 mg/d）和维生素D（400～800 IU/d）。建议患者进行一定强度的负重运动。有研究显示，补充足量的钙和维生素D及规律锻炼可以明显减少绝经后女性的骨丢失[34-35]。

3.2 使用AI AI的绝经后女性

目前，AI对乳腺癌患者骨质的影响最为明确，国内外都发布了相关的管理指南。

欧洲“绝经后乳腺癌芳香化酶抑制剂相关骨丢失的预防和治疗实践指南”[36]建议，若T值≤-2.0或者存在任意两个危险因素，所有开始口服AI的乳腺癌患者除了补充足够的钙及维生素D和调整生活方式外，还应该评估基线BMD并接受药物干预。增加乳腺癌患者骨折风险的危险因素包括：AI治疗、T值＜-1.5、年龄大于65岁、体质指数＜20 kg/m2、髋骨骨折家族史、50岁后出现的个人脆性骨折史、服用糖皮质激素＞6个月和吸烟（目前吸烟或有吸烟史）。药物治疗可自静脉输注唑来膦酸4 mg/6个月、皮下注射德尼单抗60 mg/6个月、口服伊班膦酸钠150 mg/月、口服利噻膦酸钠35 mg/周、口服氯膦酸二钠1600 mg/天中任选一种，并建议在使用AI期间持续使用，每1～2年复查BMD。口服双膦酸盐1～2年后BMD无明显改善的患者应考虑换用静脉剂型的双膦酸盐。对于T值＞-2.0且无危险因素的患者，应补充钙剂和维生素D，并每年评估风险及检查BMD。

2012年11月，国内乳腺外科、肿瘤科、骨科、妇科的知名专家组成的多学科专家团队讨论起草了中国版的“应用芳香化酶抑制剂的绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的预防、诊断和处理共识”[37]，并于2013年发表。其建议以BMD值对接受AI治疗的绝经后乳腺癌患者进行骨丢失/骨质疏松危险分级，根据不同的危险分级采取相应的处理方法：T值≥-1.0为低危，应补充钙剂和维生素D并每年评测风险变化和BMD；T值≤-2.0为高危，应接受双膦酸盐治疗（建议唑来膦酸4 mg，每6个月一次）并补充钙剂和维生素D；-2.0＜T值＜-1.0为中危，若伴有以下任意两个危险因素——年龄＞65岁、体质指数＜20 kg/m2、髋骨骨折家族史、服用糖皮质激素＞6个月、吸烟（目前吸烟或有吸烟史），应按高危患者处理，若无危险因素，则参照低危患者处理。对于高危患者，采用AI进行内分泌治疗时，可考虑选择对骨丢失影响较小的甾体类AI进行治疗。

2014年9月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）正式发布了新版“肿瘤患者骨健康临床指南”[38]。其中提出，长期接受可加速骨丢失的内分泌治疗（包括AI和卵巢抑制治疗或卵巢切除）的患者应被评估基线BMD；若T值＞-2.0，且无其他危险因素，应该补充钙和维生素D及运动，每1～2年评估危险因素和监测BMD；若T值≤-2.0或存在任意两项危险因素（年龄＞65岁、T值＜-1.5、目前或既往吸烟史、体质指数＜24 kg/m2、髋部骨折家族史、个人50岁后脆性骨折史、口服糖皮质激素＞6个月），应接受双膦酸盐治疗，可每6个月静脉输注唑来膦酸或每周口服阿仑膦酸或利塞膦酸或每月口服伊班膦酸，每2年监测BMD并检查患者口服治疗的依从性。

4 小结

得益于疾病的早期诊断和治疗，乳腺癌患者的生存时间被不断延长；而乳腺癌的化疗和内分泌治疗（尤其是AI）会加速骨流失，造成骨量减少/骨质疏松，增加骨折风险，影响患者生活质量。AI对乳腺癌患者骨质的影响最为明确。国内外指南均推荐AI使用者应被评估基线BMD及发生骨质疏松的危险因素，补充钙剂和维生素D；高危和部分中危风险患者应同时接受双膦酸盐治疗并定期监测BMD，以实现疾病的预防和早期干预。这些措施对于提高乳腺癌患者的生活质量、延长生存期有重要意义。目前，国内尚缺乏AI对绝经后乳腺癌患者骨质影响的数据，我们正在进行相关的调研并开展了一系列临床研究，以期获得中国人群的数据，用于指导临床实践。

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