乙酰水杨酸的制备探索

冉旗 许益堃 林成 王怀璋 王凯

摘要：乙酰水杨酸的制备是很多院校都开设的有机化学教学实验，但目前的实验方案收率低，产生杂质过多，容易析出油状物而得不到最终的产品。本文在13种不同的催化剂中，通过优化催化剂的用量、反应时间以及反应温度，选取了制备乙酰水杨酸的最佳条件，优化了制备流程，提高了产率。

关键词：乙酰水杨酸；催化剂；最佳条件

中图分类号：G642 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2015）51-0248-02z

乙酰水杨酸是一种历史悠久的解热镇痛药，乙酰水杨酸治疗范围极广，包括发烧、疼痛、偏头痛、急性风湿、心包炎等疾病，甚至有研究表明每天服用低剂量（75至300毫克）乙酰水杨酸能在三年内减少癌症发病率四分之一，并且在五年之内把癌症引起的死亡率降低15%。到目前为止，乙酰水杨酸已应用百余年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。

乙酰水杨酸的合成涉及水杨酸酚羟基的乙酰化和产品重结晶等操作，该合成被作为基本反应和操作练习，是目前很多院校都开设的一个经典有机合成实验。现使用的教材中，大多数都采用传统的浓硫酸催化法合成乙酰水杨酸，存在如下缺点：（1）副反应较多，产率不高；（2）反应操作烦琐，特别是在反应后由于杂质过多，容易析出油状物，得不到晶体从而导致反应失败；（3）反应产物中残留的硫酸会使产品在干燥时发生分解。针对上述问题，我们利用化学第二课堂的时间，选用13种化合物来代替浓硫酸作为酰化反应的催化剂，希望达到优化乙酰水杨酸制备流程和提高产率的目的。

一、实验部分

1.主要仪器。碘量瓶、数显恒温水浴锅、熔点测定仪、布氏漏斗、红外灯、表面皿、循环水泵、抽滤瓶、温度计。

2.主要试剂。水杨酸（AR）、乙酸酐（AR）、浓硫酸（AR）、饱和碳酸氢钠溶液（AR）、盐酸（AR）、三氯化铁溶液（1%）、蒸馏水。

催化剂：维生素C、磷酸氢二钾、醋酸钠、硫酸氢钠、对甲苯磺酸、磷酸、碳酸钠、氢氧化钾、氧化钙、硫酸铝钾、柠檬酸、对氨基苯磺酸、碘。

二、实验方法

乙酰水杨酸的合成及纯化：在50mL锥形瓶中加入2.0g水杨酸，5.0mL的乙酸酐和规定量的各种催化剂，搅拌使得催化剂与原料充分混合，在一定的温度水浴下加热，保持低速匀速搅拌，反应一定时间。反应结束后，置于冰水混合物中迅速冷却，待固体析出，加入50mL蒸馏水，充分搅拌，真空抽滤粗品，用5～10mL水洗涤两次。将粗品转移到100mL烧杯中，边搅拌边加入25mL饱和NaHCO3溶液，至无二氧化碳气体产生，真空抽滤，用5～10mL水洗涤两次，合并滤液，倒入盛有15mL的HCl溶液中，搅拌均匀，冷却至室温，再置于冰水浴中，直至晶体析出。真空抽滤，洗涤，压干。干燥得到乙酰水杨酸产品，称重。

分别以维生素C、磷酸氢二钾、醋酸钠、硫酸氢钠、对甲苯磺酸、磷酸、碳酸钠、氢氧化钾、氧化钙、硫酸铝钾、柠檬酸、对氨基苯磺酸、碘为催化剂，且催化剂的量均为0.1g（H3PO4的量为10滴），观察不同催化剂对实验结果的影响。

产品纯度的测定：乙酰水杨酸结构中无酚羟基，不能与三氯化铁反应，而水杨酸在中性或酸性条件下，与三氯化铁试液反应，生成紫堇色配位化合物。所以得到的乙酰水杨酸产品用三氯化铁来检验不显紫堇色，说明水杨酸在反应中羟基已被酰化。由文献可得，乙酰水杨酸熔点的文献值为135℃～136℃，為白色针状晶体。

三、实验结果

乙酰水杨酸是在酸性或碱性催化剂作用下，通过乙酸酐与水杨酸发生酰化反应得到的，催化剂的性质对反应有重要影响。我们选择了13种较为常见的催化剂，其中包括酸性催化剂，碱性催化剂以及其他的中性类催化剂。由表1可得，不同的催化剂的催化性能有所差别，其中氢氧化钾、磷酸、对氨基苯磺酸、氧化钙依次展现了较高的产率。其中0.1g氢氧化钾作催化剂时，乙酰水杨酸产率最高，为72.80%，但是考虑到氢氧化钾的吸潮性，本文选取磷酸、对氨基苯磺酸、氧化钙三种催化剂进行进一步的考察。

分别采用磷酸、对氨基苯磺酸、氧化钙作为反应催化剂，其他反应条件保持一致，催化剂的用量分别为0.05g、0.2g、0.4g、0.6g（H3PO4的量分别为5滴、20滴、40滴、60滴），反应时间为1h，反应温度为70℃水浴，观察催化剂的量对产率的影响。由实验结果（见表2）可知，反应的产率与催化剂的用量并不成正比关系。

同时我们针对三种催化剂考察不同的反应时间和不同的反应温度，以磷酸为例，将催化剂的量设为5滴，反应时间分别为15min、30min、45min、60min，反应温度分别为50℃水浴、70℃水浴、90℃水浴，观察相同条件下，反应温度和反应时间对产率的影响。最终得到最佳反应条件为2.0g水杨酸，5.0mL的乙酸酐，5滴磷酸作催化剂，反应温度为70℃，反应时间45 min或者反应温度为50℃，反应时间60 min时产率最高，均能达到80.46%。而用对氨基苯磺酸作催化剂时，最佳反应条件为反应温度90℃，反应时间30 min，但是产率仅能达到72.80%。当用氧化钙作为催化剂是，最佳反应条件为反应温度90℃，反应时间15 min，产率也是只能达到72.80%。

在实验过程中我们还发现，当用磷酸和氧化钙作催化剂，反应完全后冷却加入50 mL水时，基本上都能析出较好的晶体，而用对氨基苯磺酸作催化剂时，反应经充分的搅拌和冷却后大概有一半的几率得到的是油状物，可能是反应过程中副反应产生的杂质太多导致晶体难以析出。

综上可知，我们通过对教学实验《乙酰水杨酸的制备》催化剂及反应条件的探索，在13种不同的催化剂中，最佳反应为采用磷酸作为催化剂，反应温度为70℃，反应时间45 min或者反应温度为50℃，反应时间60 min时产率最高。本次实验条件的改良提高了乙酰水杨酸的产量，减少了副反应，同时采用磷酸作催化剂，反应完后晶体较易析出，改善了浓硫酸作为催化剂时容易得到油状物的缺点。

另外，通过本次第二课堂以及大学生创新创业训练计划项目的实施，我们熟悉了药物合成的流程，专业知识得到进一步巩固提高，培养了我们独立解决问题的能力，实验能力和素养得到了有效提升。对于我们小组的同学而言，我们将在大学期间更加注重自身实践能力的培养，为我们将来走向工作岗位打下更好的基础。

参考文献：

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[2]赵志雄.乙酰水杨酸的合成实验催化剂的选择探讨[J].化工时刊，2011，2（25）：27-29.

[3]刘毅敏，等.医学化学实验[M].北京：科学出版社，2010.

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