血必净在门静脉高压症术后的应用

叶 勇，马金良，余继海，许戈良，李建生，荚卫东

(安徽省立医院1.急诊外科;2.肝胆胰外科，安徽合肥 230001)

门静脉高压症(portal hypertension，PHT)临床很常见，是多种原因引起的，是以门静脉系统压力升高为主的一组综合征。食管胃底曲张静脉破裂出血(esophageal and gastric variceal bleeding，EGVB)是其最凶险的并发症。外科治疗的主要目的是预防和治疗上消化道出血，在我国手术方式以脾切除+胃底贲门周围血管离断术为主［1］。我国大部分PHT患者皆由肝炎后肝硬化引起，术前通常伴有不同程度的肝脏及其他脏器功能损害，因此在术后容易出现机体感染、肝功能障碍、消化道再出血、门静脉血栓形成、甚至全身炎症反应综合征(SIRS)等并发症［2］，这也是令外科医生感到棘手的问题。本研究通过血必净在门静脉高压症术后应用，探讨其对患者肝功能、免疫功能、炎症反应等情况的影响。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择我院2012年1月至2013年8月因肝硬化门静脉高压接受脾切除+胃底贲门周围血管离断手术患者共计46例，随机分为研究组和对照组，研究组23例，其中男12例，女11例，年龄35～71岁，平均(46.70±12.40)岁;对照组 23例，其中男14例，女9例，年龄36～72岁，平均(48.56±12.36)岁。所有患者均有过不同程度的上消化道出血，通过我院常规术前检查，明确诊断为肝硬化门静脉高压症，同时合并有食管胃底静脉中重度曲张、脾脏肿大伴脾功能亢进，手术指征明确，同时排除:(1)肝硬化同时合并有肝癌，或者胃癌、胰腺癌等其他腹部恶性肿瘤的患者;(2)有其他腹部手术史患者;(3)肝硬化合并免疫系统疾病的患者;(4)肝硬化合并血液系统疾病的患者;(5)术前发现门静脉血栓。

1.2 两组一般情况(基线资料) 见表1。比较显示，术前的12项基线指标，两组间差异均不显著(P＞0.05)。提示两组的非处理因素相对平衡。

表1 术前指标比较(±s)

表1 术前指标比较(±s)

注:性别资料采用卡方检验，其它均为成组t检验。

项目 研究组(n=23)对照组(n=23)两组比较t/χ2，P年龄/岁 46.70 ±12.40 48.56 ±12.36 0.509，0.613性别(男/女) 12/11 14/9 0.354，0.552体重/kg 63.58 ±11.27 65.12 ±11.17 0.465，0.644 ALT/IU·L －1 36.53 ±15.40 38.21 ±18.23 0.338，0.737 DBil/μmol·L －1 20.6 ±1.43 21.2 ±1.03 1.633，0.110 PT/s 15.4 ±3.6 14.8 ±4.9 0.473，0.638 PLT/×109·L －1 41.7 ±16.3 48.5 ±12.8 1.574，0.123 CD4+/% 36.60 ±5.39 36.18 ±6.25 0.244，0.808 CD8+/% 22.10 ±4.26 20.50 ±3.80 1.344，0.186 IgG/g·L－1 13.80 ±1.64 13.28 ±2.13 0.928，0.359 IgM/g·L－1 1.16 ±0.31 1.11 ±0.36 0.505，0.616 CRP/g·L －1 5.87 ±3.01 6.19 ±2.96 0.364，0.718

2 研究方法

2.1 手术步骤 患者采取全麻，使用左侧肋缘下斜切口(图1)采取如下步骤:(1)打开胃结肠韧带，将胃体部大弯侧血管离断，在胰腺上方找到脾动脉，仔细游离，予以小心结扎脾动脉，进一步游离脾脏包括离断胃短血管后，行脾脏切除;(2)将胃向上翻起，显露胃后静脉和左膈下静脉并予以离断;(3)在膈肌下方，将食管下段贲门前的浆膜予以打开，显露出食管旁静脉，其在食管下端右侧缘伴行的，其后显露出胃冠状静脉及胃左动脉;(4)胃冠状静脉的胃支、伴行的胃左动脉胃支予以逐一离断，胃冠状静脉及胃左动脉主干注意保护勿受损伤;(5)食管旁静脉进入食管下端的穿支静脉予以离断，沿食管裂孔处向上游离食管下端其后壁的疏松组织及侧支血管7～10 cm的范围，食管裂孔附近通常有1～2支增粗的高位穿支静脉进入食管下端，部分患者存在异位高位食管支，务必将其离断，为维持机体的自发性分流，应注意勿损伤和缝扎食管旁静脉，以免造成其狭窄和闭塞，分离组织时不能够过深，以防损伤食管肌层和黏膜，引起食管穿孔。其后将食管旁静脉左侧缘的胃前后壁浆膜层和胃胰襞创面予以细针线仔细缝补，离断血管的断端予以分别包埋，这样可以防止新生血管长入食管下端，同时使得胃大、小弯表面腹膜化，从而起到预防出血、避免胃和食管漏;(6)最后仔细检查脾窝、脾蒂、贲门周围血管离断处有无出血及食管胃游离区血液循环和色泽情况，然后将大网膜覆盖脾窝和后腹膜的创面，促进侧支循环形成，能起到一定的门体分流作用，可防止食管胃重建侧支循环，见图1。

2.2 术后治疗 两组患者术后均予以抑酸、保肝、营养支持、适当补充白蛋白、维持水电解质酸碱平衡等治疗，肠道功能恢复后开始经口进食，并逐步减少补液量。研究组在给予常规治疗同时加用血必净注射液(天津红日药业股份有限公司生产)治疗，用法为血必净50 mL+0.9%生理盐水100 mL静脉点滴，每天2次，连用5 d。

2.3 检测指标 所有患者术前检测肝功能指标、免疫及炎症反应指标，术后1、3、5、7 d复测上述指标并观察术后并发症。T淋巴细胞亚群(CD4+，CD8+)使用流式细胞仪进行检测;血清C反应蛋白(CRP)及血浆免疫球蛋白(IgG、IgM)则应用透射免疫比浊法进行检测;其余化验指标均由生化实验室完成。

2.4 统计学分析 采用SPSS 13.0统计软件分析。计量资料以(±s)来表示，正态资料的两组间比较采用成组t检验;偏态资料则行秩和检验;具有多时点观测资料的分析采用两因素重复测量方差分析。其组内比较采用配对t检验，组间比较用成组t检验;此外，两组间普通计数资料之间的比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 术前指标比较 本研究所有病例均顺利完成，无药物不良反应及中途退出病例。两组患者的一般情况(年龄、性别、体重)、术前肝功能、免疫及炎症指标差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

3.2 术后情况比较 两组患者术后资料列于表2中。共有9项观测指标，均为1、3、5、7 d等4个时点观测资料，故行两因素重复测量分析。分析结果如下。

整体分析:多数指标的组间整体比较未显示统计意义，仅血小板(PLT)和CD4+两项指标组间整体差异显著(P＜0.05);时点间比较，各指标均出现显著性差异(P＜0.05)，提示这些指标随观测时间变化而变化。此外，部分指标的分组与时间交互作用有显著性意义(P＜0.05)，提示两组的时间变化规律不尽相同。

精细比较并结合数据来看:肝功能指标中，谷丙转氨酶(ALT)比较无差异，凝血酶原时间(PT)及结合胆红素(DBil)均呈先上升再下降趋势，第1，3，5天比较无差异，第7天比较差异有统计学意义;血小板计数术后均呈上升趋势，组间第1，3天比较无差异，第5，7天比较有差异，研究组血小板上升趋势低于对照组;免疫球蛋白IgG、IgM及T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+术后均先降低后逐渐升高，研究组IgG、CD4+、CD8+在术后第5天和第7天明显高于对照组(P＜0.05);IgM术后第7天较对照组明显升高(P＜0.05);CRP术后先上升后逐渐下降，研究组较对照组下降快，第5，7天比较有差异，见表2。

表2－1 术后指标比较(n=23，±s)

表2－1 术后指标比较(n=23，±s)

ALT/IU·L －1研究组 对照组PT/s研究组 对照组PLT/×109·L －1研究组 对照组T1:1 d 67.12 ±28.13 67.17 ±31.40 16.1 ±1.32 16.6 ±1.70 56.5 ±12.70 47.3 ±13.50 T2:3 d 57.83 ±27.91 49.22 ±27.47 16.2 ±1.49 16.2 ±1.71 162.7 ±44.50 154.4 ±41.00 T3:5 d 37.86 ±15.72 34.05 ±21.13 14.9 ±1.44 15.4 ±1.75 196.2 ±48.90 244.3 ±53.60 T4:7 d 31.52 ±10.84 30.22 ±13.12 13.2 ±1.46 15.1 ±1.63 290.1 ±42.50 340.2 ±32.30整体分析 F，P (HF 系数:0.683 0) (HF 系数:0.778 7) (HF 系数:0.789 0)组间比较 0.327，0.571 2.679，0.109 4.747，0.035时点间比较 82.232，0.000 174.662，0.000 805.168，0.000组 × 时点 1.112，0.333 27.867，0.000 18.430，0.000组间比较t，P 研究组vs对照组 研究组vs对照组 研究组vs 对照组T1 0.003，0.998 1.209，0.233 2.386，0.021 T2 1.070，0.290 0.083，0.934 0.643，0.524 T3 0.694，0.492 1.094，0.280 3.195，0.003 T4 0.374，0.710 4.121，0.000 4.501，0.000时点比较t，P 研究组 对照组 研究组 对照组 研究组 对照组T2 vs T1 1.469，0.156 2.092，0.048 0.433，0.669 0.953，0.351 12.938，0.000 16.029，0.000 T3 vs T1 5.960，0.000 4.992，0.000 3.413，0.002 3.015，0.006 16.619，0.000 24.184，0.000 T4 vs T1 7.032，0.000 7.292，0.000 9.550，0.000 4.343，0.000 39.413，0.000 61.359，0.000

表2－2 术后指标比较(n=23，±s)

表2－2 术后指标比较(n=23，±s)

DBil/μmol·L －1研究组 对照组CD4+/%研究组 对照组CD8+/%研究组 对照组T1:1 d 21.75 ±1.56 21.62 ±1.45 26.81 ±1.75 25.81 ±2.44 18.61 ±3.45 19.58 ±7.47 T2:3 d 23.28 ±1.43 23.42 ±1.37 27.63 ±1.02 26.11 ±3.23 23.31 ±1.88 25.03 ±1.22 T3:5 d 22.93 ±1.46 23.25 ±1.29 33.15 ±5.51 31.05 ±5.45 26.47 ±2.42 29.35 ±3.01 T4:7 d 20.84 ±1.32 22.67 ±1.38 49.12 ±4.35 42.49 ±4.51 33.71 ±3.96 27.61 ±8.07整体分析 F，P (HF 系数:0.789 6) (HF 系数:0.736 7) (HF 系数:0.626 2)组间比较 1.581，0.215 8.139，0.007 0.018，0.895时点间比较 56.659，0.000 739.717，0.000 112.961，0.000组 × 时点 15.885，0.000 15.466，0.000 19.045，0.000组间比较t，P 研究组vs对照组 研究组vs对照组 研究组vs 对照组T1 0.978，0.333 1.625，0.111 0.550，0.585 T2 0.402，0.690 2.140，0.038 3.708，0.001 T3 0.778，0.441 1.245，0.220 3.652，0.001 T4 4.405，0.000 5.119，0.000 3.309，0.002时点比较t，P 研究组 对照组 研究组 对照组 研究组 对照组T2 vs T1 3.522，0.002 5.128，0.000 2.530，0.019 0.448，0.659 6.037，0.000 5.013，0.000 T3 vs T1 2.763，0.011 5.596，0.000 6.470，0.000 5.616，0.000 12.774，0.000 6.976，0.000 T4 vs T1 3.198，0.004 3.465，0.002 33.108，0.000 21.466，0.000 18.171，0.000 4.030，0.001

表2－3 术后指标比较(n=23，±s)

表2－3 术后指标比较(n=23，±s)

IgG/g·L －1研究组 对照组IgM/g·L －1研究组 对照组CRP/g·L －1研究组 对照组T1:1 d 9.41 ±1.25 9.49 ±1.47 0.68 ±0.36 0.75 ±0.31 70.12 ±31.52 71.09 ±28.58 T2:3 d 9.83 ±1.08 9.57 ±1.18 0.86 ±0.49 0.95 ±0.38 65.13 ±44.51 67.42 ±35.63 T3:5 d 10.22 ±1.61 9.10 ±1.42 0.91 ±0.38 1.1 ±0.48 40.62 ±20.13 53.22 ±21.87 T4:7 d 14.91 ±1.57 13.8 ±1.00 1.59 ±0.45 1.2 ±0.65 32.23 ±15.19 42.27 ±15.51整体分析 F，P (HF 系数:0.951 0) (HF 系数:0.765 6) (HF 系数:0.693 4)组间比较 2.959，0.092 0.006，0.939 0.782，0.381时点间比较 552.347，0.000 61.356，0.000 45.871，0.000组 × 时点 9.456，0.000 12.556，0.000 1.479，0.233组间比较t，P 研究组vs对照组 研究组vs对照组 研究组vs 对照组T1 0.212，0.833 0.683，0.498 0.116，0.908 T2 0.742，0.462 0.721，0.474 0.193，0.848 T3 2.462，0.018 1.503，0.140 2.035，0.048 T4 3.020，0.004 2.346，0.024 2.198，0.033时点比较t，P 研究组 对照组 研究组 对照组 研究组 对照组T2 vs T1 1.462，0.158 0.262，0.796 1.588，0.127 2.319，0.030 0.479，0.636 0.467，0.645 T3 vs T1 2.489，0.021 1.204，0.241 2.800，0.010 3.096，0.005 4.091，0.000 2.907，0.008 T4 vs T1 17.947，0.000 12.417，0.000 8.017，0.000 4.204，0.000 6.616，0.000 6.189，0.000

3.3 不良反应情况及事件比较 两组患者术后均康复出院，无切口感染、肝衰、上消化道出血及死亡病例。研究组术后出现肺部感染2例，腹腔感染1例，门静脉血栓5例;对照组术后出现肺部感染3例，腹腔感染2例，门静脉血栓7例，两组不良事件比较无显著性差异。见图2及表3。

表3 术后并发症发生例数

4 讨论

血必净注射液是我国中西医结合急救医学奠基人王今达教授以古方血府逐瘀汤为基础精炼出的静脉制剂，由红花、赤芍、川芎、丹参、当归等活血化瘀药组成，具有清热解毒、活血化瘀、扶正祛邪等功效，经过大量临床验证，能有效提高机体免疫机制，抑制炎症介质，改善微循环［3］。其中丹参具有选择性抑制血小板合成与释放血栓素A2等缩血管物质的能力，具有扩张血管、改善微循环、抑制血小板凝聚的作用。川芎所含的川芎嗪似为一种“钙离子拮抗剂”，可直接降低红细胞聚集性，增加其多形性，降低血小板凝聚性和其表面黏附性，抑制血栓形成［4］。

肝硬化门静脉高压症患者虽然术前肝功能纠正到Child-Pugh评分A级或B级，但其肝脏储备功能很差。患者在经历手术创伤后，机体会产生许多炎症因子，同时脾切除术后门静脉供血减少，这些对肝脏皆是沉重打击，因此术后通常伴有肝功能损害［5］。ALT、DBil、PT 是临床评估肝功能的几个指标，在本研究中，3个指标术后均呈异常升高恢复至正常的趋势，ALT在两组的差异无统计学意义;DBil、PT指标在第1，3，5天无差异，第7天有差异，研究组较对照组指标更接近正常值范围。我们考虑研究组在使用血必净后，药物能有效抑制机体的炎症介质因子，降低机体分解代谢，提高机体抗氧化能力，从而加速了肝脏细胞的功能恢复。

CD4+、CD8+是反映机体细胞免疫状态的T淋巴细胞亚群，通过T淋巴细胞亚群的检测可了解在不同情况下体内免疫功能状态，辅助临床疾病的诊断，探索疾病的发病机制、病程、预后，监测、指导临床治疗方案;IgG、IgM是由人体B淋巴细胞激活后转变P细胞而产生的免疫球蛋白，正常情况下，这些抗体对人的组织不发生作用，只有在病理情况下，人的正常组织发生改变，形成了抗原性，则机体就产生了相应的抗体与之结合［6］。术后反映细胞免疫的和反映体液免疫的IgG、IgM先下降后逐渐上升，第5天时研究组已明显高于对照组。手术应急状态下机体出现抗炎反应表现为术后CRP升高，研究结果表明术后CRP明显升高后逐渐下降，但研究组下降较快，在术后第5天已低于对照组。现代药理学研究证明，血必净注射液可对抗细菌毒素，降低内毒素水平，调节免疫功能，抑制多种炎症介质释放。清除氧自由基，有效减少损伤因子对机体的损伤，减少急性炎症时毛细血管的通透性，降低炎症反应，减少细胞因子及炎症介质释放，因此，血必净注射液既能降低内毒素水平，又能拮抗内毒素，拮抗内源性炎性介质，阻断过度炎症反应，进而减少脏器损害的发生［7］。因此本研究能说明血必净可以抑制术后机体产生的炎症介质，调节细胞因子的释放，从而减轻炎症反应，可减少术后感染。另外研究组术后肺部感染和腹腔感染的数量要少于对照组，但其差异无统计学意义，考虑样本数量较少引起。

门静脉系统血栓形成(portal vein thrombosis，PVT)是门静脉高压症断流术后常见并发症，报道从13.40% ～91.06%不等［8］。门静脉血栓形成后，使得进入肝脏的门静脉血流进一步减少，加重肝功能损害，甚至最终导致肝功能衰竭;与此同时门静脉系统压力也进一步升高，可引起门体分流形成新的侧枝循环，并再次导致曲张静脉破裂出血，难以控制的腹水也往往结伴产生［9］;若血栓累及肠系膜上静脉，可使其回流发生障碍，导致肠管血液瘀滞，患者出现腹胀、腹痛、发热等症状，若血栓完全堵塞肠系膜上静脉可导致小肠坏死，危及患者的生命。文献报道血必净能够抑制血管内皮细胞黏附分子及前列腺素H2合酶-2(PHS-2)的表达过度升高，降低血栓素B2(TXB2)浓度，维持内源性血管活性物质的平衡，从而改善血液的高凝状态［10］，因此血必净的使用理论上可降低术后血栓发生率。本研究中两组患者术后PLT均呈升高趋势，第1，3，5天无差异，第7天比较差异有统计学意义，研究组较对照组血小板值低，而术后血小板数值是检测术后门静脉血栓形成的重要指标;再结合最终统计的术后门静脉血栓发生例数，研究组5例，对照组7例，统计学虽无差异，但毕竟例数少于对照组;我们分析血必净的使用可以改善门静脉高压症患者术后血液高凝状态，改善微循环，降低PVT发生率。

总之，通过本研究显示:门静脉高压症患者术后使用血必净，可有效提高机体的免疫力、抑制术后全身炎性反应、改善血液循环、加速肝功能恢复、降低术后门静脉血栓的发生及术后感染，值得临床推广应用。

［1］冷希圣.门静脉高压症治疗的现状与展望［J］.中国普外基础与临床杂志，2013，20(1):1 －3.

［2］孙勇伟，罗 蒙，陈 炜，等.门静脉高压症外科手术后门静脉系统血栓形成［J］.外科理论与实践，2006，11(3):198 －200.

［3］吴海荣，关云艳.血必净注射液的临床应用进展［J］.中国中医急症，2010，19(4):653 －654.

［4］陈向梅，王晓雯，骆 晶，等.血必净注射液大鼠体内的药动学研究［J］.药物分析杂志，2012，32(5):744 －749.

［5］黄莚庭.门静脉高压症外科治疗的出路何在［J］.中华肝胆外科杂志，2005，11(4):217 －218.

［6］Voros D，Polydorou A，Polymeneas G，et al.Long-term results with the modified Sugiura procedure for the management of variceal bleeding:standing the test of time in the treatment of bleeding esophageal varices［J］.World Surg，2012，36(3):659 －666.

［7］曹书华，王今达.血必净对感染性多器官功能障碍综合征大鼠组织及内皮损伤保护作用的研究［J］.中国危重病急救医学，2009，14(8):489 －491.

［8］卢 翔，赵青川，韩国宏，等.肝硬化门静脉高压症术后门静脉血栓形成危险因素研究［J］.中国实用外科杂志，2013，33(3):205－207.

［9］陈亚晗.断流术与分流术在门静脉高压治疗的比较［J］.安徽医药，2013，17(8):1336 －1337.

［10］高红梅，常文秀，曹书华.“血必净”注射液对内毒素刺激的内皮细胞的影响［J］.中国急救医学，2005，25(6):437 －438.