2型糖尿病患者轻度认知功能障碍的危险因素分析

李姝婷，方群慧，张 楠，代 芳，储小宏，章 秋

(安徽医科大学第一附属医院内分泌科，安徽合肥 230022)

随着我国老龄化进程的不断加速发展，老年人群中同时罹患糖尿病(DM)与痴呆(AD)的现象很普遍。研究发现，2型糖尿病(T2DM)是导致痴呆的高危因素［1］。轻度认知功能障碍(MCI)是介于正常衰老和痴呆之间的认知功能损害状态［2］。MCI目前还没有有效的治疗方法，降低MCI阶段认知功能障碍的进展将是预防其向痴呆转化的关键。很多研究已经证明严重低血糖及严重脑血管疾病对糖尿病认知功能的确切影响［3－4］，本研究主要探讨排除低血糖及脑血管疾病等影响后，T2DM患者伴轻度认知功能障碍的影响因素，为预防T2DM患者认知障碍的发生和发展提供一定的理论根据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2013年6月至9月在安徽医科大学第一附属医院内分泌科住院的80例2型糖尿病患者为研究对象，年龄45～75岁，T2DM诊断符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病分型标准，糖尿病病程＞6个月以上，非文盲，所有入选者均签署知情同意书。排除标准:(1)在确诊T2DM之前己有认知功能障碍患者;(2)有脑血管疾病史的患者;(3)有明确的其它引起中枢神经损伤的疾病史;(4)有严重肝肾功能障碍、血液系统疾病以及同时合并其它内分泌系统疾病(如甲状腺机能亢进症、甲状腺功能减退症、甲状旁腺功能亢进症等);(5)总体衰退量表(GDS)分级＞3级;临床痴呆量表(CDR)评分＞0.5分;日常生活能力量表(ADL)评分＞26分;汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分 ＞8分;(6)既往有过严重低血糖［5］及糖尿病酮症酸中毒或高渗性昏迷病史;(7)有酗酒、吸毒史，长期应用糖皮质激素、抗精神病类药物、镇静催眠类药物等影响认知功能药物的患者;(8)服用过维生素D或抗骨质疏松药物的患者。

1.2 研究方法及标准

1.2.1 问卷调查 采用统一设计的调查表，由培训合格的医务人员收集患者一般资料，包括姓名、性别、年龄、文化程度、既往病史、糖尿病病程、治疗用药。

1.2.2 体格检查 由培训合格的医务人员测量受试者的身高、体重、血压、并根据体重(kg)/身高×身高(m×m)算出体重指数(BMI)，根据舒张压+1/3(收缩压－舒张压)计算平均动脉压(MAP)，同时进行神经系统查体排除神经系统疾病。在我院行眼底检查、肌电图检测、双下肢血管超声及头颅CT检查等，以明确是否有T2DM并发症，2型糖尿病并发症的诊断依据2010年中国2型糖尿病防治指南［6］。

1.2.3 实验室检查 采空腹静脉血检测全套血脂、肝肾功能、空腹血糖(FPG)、空腹C肽(FCP)、糖化血红蛋白(HbA1C)、25羟维生素 D3［25(OH)D3］，其中HbA1C采用日本Bio-RAD公司生产的高压液相法全自动糖化血红蛋白分析仪测定，25(OH)D3采用德国SIEMENS公司生产的ADVIA CentaurXP全自动化学发光免疫分析仪测定。留随机尿行尿微量白蛋白/肌酐比值检查。口服2两馒头，检测空腹及餐后2 h血糖(P2hPG)，用空腹C肽代替胰岛素水平利用改良HOMA公式分别计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=1.5+FPG×空腹C肽/2 800，胰岛功能指数(HOMA-islet)=0.27×空腹 C 肽/(FPG －3.5)［7］。

1.2.4 神经心理量表测试 由我院有经验的神经内科医师对受试者行CDR量表、GDS量表、ADL量表、HAMD量表、蒙特利尔认知评估量表(MOCA)量表测试，

1.2.5 分组 轻度认知功能障碍诊断标准参照O-restes V.Forlenza 等有关 MCI诊断标准［8］，考虑到此次入选的糖尿病患者普遍文化程度较高，所以将该诊断标准中简易智能量表的测试用MOCA量表代替［9］。MoCA量表评分以26分为界，评分 ＜26分纳入MCI组，评分≥26分患者纳入NMCI组，若患者受教育程度＜12年，则分界值为25分。

1.3 统计学方法 所有数据采用SPSS 18.0软件处理，数据符合正态分布，采用均数±标准差(±s)表示。计量资料两组间比较采用两样本t检验;构成比用χ2检验;MoCA量表与各指标间的关系判定采用Spearman相关分析和二分类Logistic逐步回归分析。以P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

两组研究对象临床特征及各指标结果比较:MCI组HbA1c水平及HOMA-IR较对照组升高，而文化程度、维生素D、HOMA-islet较对照组降低，差异有统计学意义(均P＜0.05)，两组的年龄、BMI、糖尿病病程、FPG、P2hPG、FCP、糖尿病慢性并发症、血压及肝肾功能等差异无统计学意义(表1)。

Spearman相关分析显示，MoCA量表评分与胰岛抵抗指数、HbA1C呈负相关(分别为r=－0.60，P＜0.001;r= －0.59，P ＜0.001)，与文化程度、胰岛功能指数、维生素D水平呈正相关(分别为r=0.31，P=0.02;r=0.58，P ＜ 0.001;r=0.72，P ＜0.001)，与其余指标相关性较弱或无相关性。

表1 两组研究对象的一般临床资料比较(±s)

表1 两组研究对象的一般临床资料比较(±s)

组别 MCI组 NMCI组t P例数(男/女)27/20 16/17 0.631 0.43年龄/岁 61.2 ±78.49 59.42 ±6.45 2.1 0.05 BMI/kg·m －2 23.24 ±3.01 25.08 ±3.20－2.07 0.05病程/年 7.27 ±6.40 6.87 ±5.60 0.23 0.82文化程度(小学/中学/高中/大专及以上)13/12/12/10 4/6/12/11 4.11 0.04维生素 D/μg·L－1 22.22 ±4.81 29.71 ±5.85－4.98 ＜0.001收缩压/mmHg 138.27 ±18.80139.79 ±23.22 －0.26 0.8舒张压/mmHg 80.21 ±12.51 79.74 ±14.38 0.24 0.81 TG/mmol·L －1 1.79 ±0.91 2.54 ±2.32－1.35 0.19 TG/mmol·L－1 4.84 ±1.11 5.38 ±1.68－1.4 0.17 ALT/U·L－1 19.85 ±10.55 29.11 ±24.15 －1.92 0.06 AST/U·L－1 18.55 ±6.70 24.68 ±16.94 －1.85 0.07 HbA1c/% 11.06 ±2.11 9.24 ±1.92 3.08 0 FPG/mmol·L －1 10.38 ±3.13 8.59 ±3.08 1.99 0.05 P2hPG/mmol·L －1 20.14 ±5.85 18.49 ±4.08 1.08 0.28 FCP/μg·L －1 0.77 ±0.49 1.01 ±0.47－1.74 0.09 HOMA-islet 90.91 ±47.17 130.5 ±70.58 －2.42 0.02 HOMA-IR 10.46 ±3.90 7.79 ±2.18 2.74 0.01肌酐/μmol·L －1 62.30 ±22.80 63.68 ±15.36 －0.24 0.81并发症数目/个 1.03 ±0.99 0.96 ±0.82 0.57 0.57糖尿病肾病(有/无) 12/35 6/27 0.06 0.44糖尿病周围神经病变(有/无)17/30 10/23 0.3 0.56糖尿病视网膜病变 (有/无) 12/35 7/26 0.2 0.66糖尿病周围血管病变(有/无)18/29 11/22 0.21 0.65

二分类Logistic逐步回归分析显示HbA1C是T2DM患者轻度认知功能障碍的危险因素，而血清维生素D是其保护因素(表2)。

表2 T2DM正常患者轻度认知障碍危险因素的Logistic逐步回归分析

3 讨论

2型糖尿病合并轻度认知功能障碍的患者越来越多，目前认知功能障碍筛选量表多种多样，如Mo-CA量表、CDR量表、GDS量表、ADL量表、HAMD量。MoCA量表是广泛应用于对轻度认知功能障碍进行快速筛查的评定工具，经多个大样本的循证医学验证，发现其灵敏度为 89% ～96%，特异度为50% ～87%［10－11］。CDR 量表是对患者总体认知功能以及社会生活功能损害的严重程度进行临床分级，是目前最流行痴呆分级的量表。GDS量表是根据患者的各领域认知功能、社会生活功能对患者总体认知功能的严重程度进行分级。ADL量表主要用于评定被试者的日常生活能力，主要排除不能生活自理的受试者。HAMD量表是临床上最广泛应用于评定抑郁状态的量表，主要用于排除抑郁等假性痴呆患者。通过这些量表有助于及早识别轻度认知功能障碍患者，但哪些因素会影响2型糖尿病轻度认知功能障碍的发展呢?

本研究显示MoCA量表评分与文化程度呈正相关，提示T2DM患者受教育程度越高，认知障碍发生风险越低，与 Bruce及 Lim等研究结论一致［12－13］。高教育水平可能作为一种刺激，导致大脑结构、多突触联系、神经生物结构等复杂程度变化，提高大脑老化的代偿能力，使认知功能损害程度有所减轻。因此，应鼓励T2DM患者多用脑，多学习，多接受新的信息。

多项研究发现T2DM是导致轻度认知障碍以及痴呆的独立危险因素［14］。Sara等研究表明胰岛素抵抗及高胰岛素血症的与认知功能减退有关［15］，Munshi等研究表明，在2型糖尿病患者中，HbA1C与患者记忆、执行功能、学习能力以及复杂的心理活动呈负相关［16］，但是齐中华等［17］研究发现糖化血红蛋白与认知功能下降无统计学意义上的关联。本研究发现MCI组患者HbAlC水平、胰岛素抵抗指数高于 NMCI组患者，两组之间有统计学差异，Spearman相关分析提示MoCA量表评分与HbA1C呈负相关，Logistic逐步回归分析显示HbA1C是2型糖尿病患者轻度认知功能障碍患者的危险因素，因此我们推测血糖控制水平对认知功能有重要的影响，血糖控制越好，患认知功能障碍的风险越低。

有研究证实维生素D缺乏者患痴呆的风险是维生素充足者的2倍以上［18］。Przybelsk以及Oudshoorn发现维生素D水平与认知功能呈正相关［19－20］，但 Aung 等［21］则发现认知功能与维生素 D水平无相关性。本研究中，MoCA量表评分与维生素D水平呈正相关，Logistic逐步回归分析显示HbA1C是2型糖尿病患者轻度认知功能障碍的保护因素，其机制尚不清楚，可能通过调节神经细胞内钙稳态、降低神经毒性、营养神经功能、抗氧化应激等改善患者认知功能。因此对于维生素 D缺乏的老年人适量补充维生素 D，有可能改善认知功能。

除了上述因素外，本研究还探讨了患者年龄、BMI、血压、糖尿病病程、糖尿病并发症、肝肾功能、全套血脂等与MoCA评分之间的相关性，结果发现相关性较弱或无相关性。

综上所述，及早识别T2DM患者轻度认知功能障碍的危险因素，对于预防和治疗认知功能障碍以及提高老年患者生活质量有积极作用，控制好血糖及适当补充维生素D可预防T2DM患者发展为轻度认知功能障碍。

［1］卢正红，方小正，陈 敏，等.2型糖尿病患者胰岛素抵抗与认知功能的关系［J］.中国老年病杂志，2010，30(9):2412－2414.

［2］周广举.高Hcy血症对高龄2型糖尿病患者认知功能的影响［J］.安徽医药，2014，18(8):1505 －1506.

［3］Goldberg I，Auriel E，Russell D，et al.Microembolism，silent brain infarcts and dementia［J］.J Neurol Sci，2012，322(11):250 －253.

［4］Pendlebury ST，Rothwell PM.Prevalence，incidence，and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia:a systematic review and meta-analysis［J］.Lancet Neurol，2009，8(11):1006－1018.

［5］Elizabeth R.Seaquist，John Anderson，Belinda Childs，et al.Hypoglycemia and Diabetes:A Report of a Workgroup of the American Diabetes Association and The Endocrine Society［J］.Diabetes Care，2013，36(5):1384 －1395.

［6］中华医学会糖尿病学分会.2010年版中国2型糖尿病防治指南［J］.中国糖尿病杂志，2012，20(1):1 －37.

［7］李 霞，周智广，亓海英，等.用空腹C肽代替胰岛素改良Homa公式评价胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能［J］.中南大学学报(医学版)，2004，29(4):419 －423.

［8］Forlenza OV，Diniz BS，Stella F，et al.Mild cognitive impairment(part1):clinicalcharacteristics and predictors of dementia［J］.Rev Bras Psiguiatr，2013，35(2):178 －185.

［9］Ashworth B，Dilks L，Hutchinson K，et al.A-67A Pilot Study of Age and Education Norms for the Montreal Cognitive Assessment［J］.Arch Clin Neuropsychol，2014，29(6):527 － 528.

［10］Tsai CF，Lee WJ，Wang SJ，et al.Psychometrics of the Montreal Cognitive Assessment(MoCA)and its subscales:validation of the Taiwanese version of the MoCA and an item response theory analysis［J］.Int Psychogeriatr，2012，24(4):651 －658.

［11］黄 鑫，徐 勇，聂宏伟，等.苏州地区蒙特利尔认知量表的应用研究［J］.中外医疗，2011，25(9):117 －120.

［12］Bruce DQ，Davis WA，Casey GP，et al.Predictors of cognitive decline in older individuals with diabetes［J］.Diabetes Care，2008，31(11):2103－2107.

［13］Lim JK，Hwang HS，Cho BM，et al.Multivariate analysis of risk factors of hematoma expansion in spontaneous intracerebral hemorrhage［J］，Surg Neueol，2008，69(1):40 －45.

［14］CukiermanT，Gerstein HC，Williamson JD.Cognitive decline and dementia in diabetes-systemat overview of prospective observational studies［J］.Diabeto logia，2005，48(12):2460 －2469.

［15］Young SE，Mainons AG，Carnemolla M.HyPerinsulinemia and cognitive Decline in a Middle-Age cohort［J］.Diabetes Care，2006，79(12):2688.

［16］Munshi M，Grande L，Hayes M，et al.Weinger.Cognitive dysfunction is associated with poor diabetes control in older adults［J］.Diabetes Care，2006，29(8):1794 －1799.

［17］齐中华，李 胜，梁战华，等.认知功能障碍与2型糖尿病的临床相关性分析及危险因素筛查［J］.中国医科大学学报，2013，42(7):702－704.

［18］Buell JS，Dawson-Hughes B，Scott TM，et al.25-hydroxyvitamin D，dementia，and Cerebrovascular pathology in elders receiving home services［J］.Neurology，2010，74(1):18 － 26.

［19］Przybelski RJ，Binkley NC.Is vitamin D important for preserving cogni-tion?A positive correlation of serum 25-hydroxyvitamin D concentration with cogni-tive function［J］.Arch Biochem Biophys，2007，460(2):202 －205.

［20］Oudshoorn C，Mattace-Raso FU，Van der Velde N，et al.Higher serum vitamin D3 levels are associated with better cognitive test performance in patients with Alzheimer’s disease［J］.Dement Geriatr Cogn Disord，2008，25(6):539 －543.

［21］Aung K，Burnett J，Smith SM，et al.Vitamin D deficiency associated with self-neglect in the elderly［J］.J Elder Abuse Negl，2007，18(4):63－78.