齐多夫定杂质3′-氯-3′-脱氧胸腺嘧啶的合成

王 瑞，钟晓锋，邹 慧，田 磊

（安徽贝克联合制药有限公司，安徽太和236604）

齐多夫定（Zidovudine）化学名称为 3′-叠氮 -3′-脱氧胸腺嘧啶核苷，又名叠氮胸苷，是世界上第一个被美国FDA获准生产的抗艾滋病药物，为治疗晚期HIV病毒感染的一线药物，也是目前“鸡尾酒”疗法治疗艾滋病药物中最基本的组合成分，并已成为考察抗艾滋病新药疗效优劣的参照药物[1-3]。在齐多夫定的合成过程中会有一些副产物产生，其中3′-氯-3′-脱氧胸腺嘧啶即是一种特定杂质，在USP药典里命名为杂质B，结构式如右图：

为了提高齐多夫定的用药安全性，达到有效控制其质量的目的，对药品杂质的研究显得尤为重要。目前，国际通行的方法是对杂质进行杂质对照品分析验证，而齐多夫定杂质B的USP标准对照品价格昂贵，因此开展齐多夫定杂质B的合成研究具有重要意义。

1 合成路线

参照相关文献报道[4-6]，设计合成齐多夫定杂质B的合成路线如图1。

2 合成实验

2.1 仪器和试剂

1H-NMR谱采用Bruker AM-400型核磁共振波谱仪测定;高分辨质谱采用Agilent6224 TOF-LC/MS测定;高效液相采用Agilent1200测定。所用试剂均为市售分析纯或化学纯。

2.2 3′-O-(甲磺酰基)-3′-脱水-5′-O-(三苯甲基)胸腺嘧啶脱氧核苷（2）的合成

在 500mL三口瓶中依次加入 β-胸苷（20g，82.6mmol）、三苯基氯甲烷（39g，140mmol）、DMAP（0.2g，16mmol）、无水吡啶（200mL），加热至 80℃反应 5h。降温至0℃，甲磺酰氯（17.8g，156mmol）滴加至上述体系中，0℃下反应1h，后加水50mL，蒸干溶剂，残余物加二氯甲烷溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，蒸干后甲醇结晶得化合物2，50g，收率75%。1HNMR（CDCl3，400MHz），δppm：1.47（s，3H，CH3），2.43-2.53（m，1H），2.65-2.72（m，1H），3.03（s，3H），3.50（m，2H），4.32（m，1H），5.41（m，1H），6.43（m，1H），7.29-7.41（m，15H），7.54（s，1H），8.52（br s，1H）。

2.3 2，3′-脱水-5′-O-(三苯甲基) 胸腺嘧啶脱氧核苷（3）的合成

在 500mL三口瓶中加入化合物 2（50g，89mmol）、碳酸钾（24.5g，178mmol）、甲醇（300mL），加热回流反应16h，降温，过滤，滤饼蒸干，甲醇重结晶得到化合物3，21g，收率 50%。ESI-HR-MSm/z：489.1837[M+Na]+。

2.4 3′-氯-3′-脱氧-5′-O-(三苯甲基)胸腺嘧啶脱氧核苷（4）的合成

在 250mL单口瓶中加入 2（20g，42.87mmol）、吡啶盐酸盐（24.77g，214mmol）、DMF（100mL），氮气保护，30～35℃下反应 24h。TLC（DCM/MeOH=20∶1）检测原料反应完全。停止反应，反应液降至室温后，搅拌下缓慢滴入水（300mL）中，析出大量白色固体。滴毕，室温搅拌0.5h，过滤，滤饼水洗（50mL×2），抽干，滤饼重新用200mL二氯甲烷溶解，水洗（50mL×2），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品3，25g，不需纯化直接用于下一步合成。

2.5 3′-氯-3′-脱氧胸腺嘧啶（5）的合成

在250mL单口瓶中依次加入化合物3（25g，49.7mmol）、甲醇（100mL），升温至50～55℃，搅拌溶解后，降温至25～30℃，加入对甲苯磺酸（2.57g，14.9mmol），保温反应3h。TLC（DCM/MeOH=20∶1）检测反应完全。停止反应，反应液降至室温后，加入 Na2CO3（2.5g，25mmol）调pH=7.5～8，室温搅拌0.5h，析出大量白色固体，过滤，滤饼用15mL甲醇洗，抽干，滤饼为反应副产物，丢弃。滤液浓缩后，加水50mL，搅拌分散，加入甲苯30mL，搅拌0.5h，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗，抽干，得到化合物4，7g，收 率 64%，HPLC≥98%，1HNMR（DMSO-d6，400MHz），δppm：11.32（s，1H），7.68（s，1H），6.22-6.25（t，1H，J=6.4Hz），5.21-5.23 （t，1H，J=5.2Hz），4.62-4.65（m，1H），4.04-4.06（m，1H），3.61-3.66（m，2H），2.57-2.62（m，1H），2.44-2.49（m，1H），1.77（s，3H）。 ESI-HR-MS m/z：283.0470[M+Na]+。

3 结论

本研究合成了齐多夫定杂质B，并通过高分辨质谱、核磁共振氢谱等方法进行了结构确证。与购买的USP标准对照品进行HPLC比对分析，保留时间完全吻合，因此合成的齐多夫定杂质B能够满足齐多夫定质量研究需要，对齐多夫定的质量控制具有重要意义。（此文得到了岳祥军博士的精心指导，在此深表感谢！）

[1]文成，李平，庄玉国，等.齐多夫定合成研究进展[J].中国化工，2011，37（4）：18-20.

[2]Cohen，J.Extensively Drug-resistant TB Gets Foothold in South Africa[J].Science，2006，313：1554.

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