术后认知功能障碍相关发病机制研究进展

张秦缤(综述)，李小凤(审校)

(重庆医科大学附属第二医院神经内科，重庆400010)

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是指麻醉手术后出现的中枢神经系统并发症，主要表现为术后认知能力、精神行为、社交能力等方面的变化，多用精神心理测试工具来进行评估。目前其发病机制有一些研究结果，但仍然有许多未明之处。现就其发病机制的研究进展予以综述。

1 长时程增强的抑制

突触可塑性是学习和记忆的神经生理学基础，发生在中枢神经系统的许多部位，尤其是与学习和记忆密切相关的海马区域，长时程增强(long-term potentiation，LTP)作为电生理方面的突触可塑性，已被公认为是学习和记忆的细胞学基础。海马的N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA)受体密度很高。当给予强直刺激时，突触前末梢释放大量谷氨酸，突触后膜兴奋性突触后电位产生增加，从而激活突触后膜NMDA受体，导致Ca2+内流，形成LTP。POCD可能与麻醉药物抑制LTP有关。氯胺酮是NMDA受体非竞争性拮抗剂。Tang等［1］发现常规剂量氯胺酮可以导致正常人反应速度、运动速度、视觉记忆、口头记忆障碍等。Xie等［2］发现肝缺血再灌注引起大鼠认知障碍，大鼠的NR2B(NMDA受体亚单位)基因表达减少，免疫组织化学研究显示海马CA1区锥体细胞减少，而用远志皂苷元灌胃后，大鼠的NR2B基因表达及海马CA1区锥体细胞较单纯手术组明显增加，且大鼠POCD的严重程度较单纯手术组显著减轻。而Piao等［3］发现异氟烷对海马形成的LTP抑制作用是可逆的，异氟烷可显著抑制LTP，而且预先加入烟碱受体激动剂(尼古丁)或α4β2亚型烟碱受体激动剂均能够预防LTP抑制的发生，从而证实了海马区域的α4β2烟碱受体也参与了LTP的形成。LTP抑制可能为POCD的重要机制之一。

2 炎性反应增加

已有大量研究证实，无论是单纯麻醉，还是麻醉合并手术，均能造成大鼠脑内炎性细胞因子的增加［4-11］，如白细胞介素1β(interleukin1，IL-1β)、肿瘤坏死因子 α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、胶质细胞等，尤其是海马部位［2-3，6］更为明显，并同时伴有认知功能的下降。

2.1 IL-1β Cibelli等［4］发现 POCD的发生与海马内 IL-1β介导的炎症过程有关，他们发现IL-1β基因敲除的小鼠和使用IL-1β受体拮抗剂均可使小鼠POCD和神经炎症得以减轻。而Wang等［5］研究发现 Toll样受体4(Toll-like receptor，TLR4)的活化参与了这一过程，他们发现大鼠术后不久就出现了认知功能障碍，伴随海马小胶质细胞上的TLR4活化及其下游髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)途径的炎性表达。同时Li等［6］发现暴露于异氟烷4 h的老年小鼠，其IκB激酶和IκB磷酸化增加且核转录因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)抑制蛋白被降解减少，IL-1β 表达增加，小鼠出现认知障碍，而NF-κB又是TLR4/MyD88信号通路的下游途径，故他们认为异氟烷诱导的认知功能障碍可能与海马IL-1β表达的增加有关，其发生机制部分是通过经典NF-κB活化途径实现的。而 NF-κB刚好又是 TLR4/MyD88信号通路的下游途径。也有人发现部分肝切除术后老年大鼠环加氧酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)、前列腺素和促炎细胞因子表达显著增加，并伴随认知功能下降，而给予COX-2抑制剂后，海马IL-1β和TNF-α的表达被抑制，大鼠的认知功能得到改善，IL-1β表达增加可能为POCD的发病机制之一［7］。

2.2 TNF-α Terrando等［8］发现 TNF-α 是 IL-1β 形成的起始环节，阻止TNF-α的产生，就能限制IL-1β的释放、防止神经炎性反应及小鼠术后认知能力的下降。这就意味着抗TNF抗体可以预防手术引起的认知功能下降。

2.3 胶质细胞 Wang等［5］发现小鼠术后很快出现了认知功能障碍、小胶质细胞TLR4活化、TLR4下游路径激活及相应物质的表达，而随着时间的推移，这条通路上的相应物质表达逐渐下降，所以，他们推论TLR4的活化可能是POCD的一种发病机制。而Jin等［9］发现小鼠POCD与星形胶质细胞的活化也显著相关，小鼠行肝部分切除术后，小鼠的记忆功能较假手术组差，而术后应用米诺环素的小鼠记忆下降较手术组轻;他们还发现手术组海马区的胶质纤维酸性蛋白(一种星形胶质细胞活化标志物)表达较假手术组增加，而术后使用米诺环素可抑制胶质纤维酸性蛋白的增加;该研究证实了米诺环素可通过抑制星形胶质细胞活化改善 POCD。同时Kamer等［10］发现小鼠术后记忆减退不仅与神经胶质细胞活化有关，还与COX-2抑制剂美洛昔康有关，并推论POCD的发生与COX-2途径有关。

3 β淀粉样蛋白

β淀粉样蛋白(amyloid beta，Aβ)是Ⅰ型跨膜蛋白淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)的酶解产物，中枢APP正常代谢途径的产物是可溶性蛋白sAPPα和C83片段，C83片段在酶的作用下进一步裂解产生p340和p342，这些可溶性片段对神经元的损伤具有保护作用，可调节神经元的可塑性和存活，保护海马神经元免受兴奋性毒性的损伤。而异常代谢途径——Aβ途径，APP最终的酶解产物为APPs-B和C99片段，C99片段在酶的作用下进一步裂解产生 Aβ蛋白［11］。现在已公认Aβ的异常沉积与阿尔茨海默病的发病有关。正常情况下，机体能够及时吞噬和降解异常代谢途径产生的Aβ蛋白，但在异常情况(如手术、应激、炎症、药物等)下，Aβ蛋白生成增加、沉积，从而造成认知功能障碍。Evered等［12］作了一项关于患者心脏手术后血浆 Aβ42、Aβ40的统计，发现术后发生认知功能障碍的患者术后3个月血浆Aβ蛋白较术后未发生POCD的患者明显下降。而Aβ蛋白的神经毒性是多途径、多机制的复杂过程，主要有免疫炎症学说、氧化应激与自由基学说、Ca2+超载学说等，而它们之间又相互影响、相互促进［13］。

4 Tau蛋白

Tau蛋白是微管的重要组成成分，参与细胞骨架的形成。微管在保持细胞形态、参与细胞运动、运输胞内物质等方面起着重要作用，因此被看作是细胞的骨骼系统。微管由微管蛋白组成，由微管相关蛋白(microtubule-associated protein，MAP)调控，Tau蛋白是MAP的一种，存在于神经细胞轴突中，与微管蛋白结合促进其聚合形成微管;与形成的微管结合，维持微管的稳定性，降低微管蛋白分子的解离。若Tau蛋白被磷酸化，则不能促进微管的形成及维持微管的稳定性，从而使微管解聚，影响轴突内物质的运输，造成神经元变性，最终导致认知功能障碍。Xiao等［14］不仅发现低温麻醉老年小鼠会造成Tau蛋白过度磷酸化及认知功能障碍，还发现如果在麻醉过程中控制体温，Tau蛋白磷酸化会完全避免，并且可以部分恢复小鼠认知功能障碍，这就提示了低温能够造成Tau蛋白过度磷酸化，且很可能是POCD的发病机制之一。而Le Freche等［15］研究发现，常温条件下对小鼠行急性七氟烷麻醉，小鼠出现显著的剂量依赖性和可逆的海马区Tau蛋白磷酸化，重复麻醉会导致持久的Tau蛋白磷酸化和显著的记忆障碍，提示麻醉与Tau蛋白被过度磷酸化显著有关，反复麻醉会导致蛋白激酶B磷酸化及糖原合成酶激酶3β丝氨酸残基磷酸化显著增加，细胞外调节蛋白激酶磷酸化减少，遂推测反复七氟烷麻醉导致的Tau蛋白磷酸化和记忆障碍与蛋白激酶B的活化、细胞外调节蛋白激酶和糖原合成酶激酶3β失活有关。另有研究表明糖原合成酶激酶3β是Tau蛋白过度磷酸化的关键酶之一，Aβ可激活糖原合成酶激酶3β，而活化的糖原合成酶激酶3β能增强APP生成Aβ，造成恶性循环［15-17］。

5 骨髓来源的巨噬细胞

Degos等［18］研究发现，手术可以引起海马区骨髓源性巨噬细胞的浸润、炎性细胞因子增加以及记忆能力的下降，而术前注射氯膦酸二钠脂质体的小鼠，海马区域的骨髓源性巨噬细胞显著减少，血液中、海马区域炎性细胞因子表达下降，记忆功能得到改善，所以他们认为骨髓来源的巨噬细胞浸润可能是手术引起神经炎症和记忆功能障碍必需的条件之一，参与了POCD的发病机制。

6 铁积累

An等［19］观察发现，大鼠术后第1日、第3日血浆中铁离子和转铁蛋白饱和度显著下降，同时，他们还发现术后大鼠海马、皮质区出现显著的铁积累现象，而这些变化在单独麻醉组、对照组并未出现。此外，术后大鼠氧化应激标志物丙二醛水平在海马区也显著升高，所以他们认为铁积累造成的大鼠氧化应激状态可能是术后认知功能下降的发病机制之一。

7 高迁移率族蛋白1

高迁移率族蛋白1是一种高度保守的核蛋白，也是介导急性炎症损伤反应的重要炎症介质。现已明确它有两种重要受体——晚期糖基化终产物受体和Toll样受体家族部分成员。这两种受体通过不同的途径参与高迁移率族蛋白1介导的炎性反应。He等［20］发现手术创伤相对于全身麻醉更易造成老年小鼠高迁移率族蛋白B1和其受体晚期糖基化终产物表达的增加，从而破坏小鼠的血脑屏障，随之发生神经炎症和记忆损伤，这一研究结果表明麻醉术后，高迁移率族蛋白1通过晚期糖基化终产物受体途径，促进趋化作用，诱导炎性反应，导致记忆损伤，而是否通过Toll样受体家族受体途径介导的炎症反应还有待进一步研究。

8 神经元型一氧化氮合酶

已证实神经元型一氧化氮合酶有神经毒性作用，Yan等［21］研究发现，对老年大鼠行异氟烷麻醉24 h后，大鼠脑CA1、CA3和齿状回区一氧化氮合酶阳性神经元的数量减少，同时还观察到一氧化氮合酶表达下降和大鼠一过性认知下降。他们认为异氟烷引起的认知功能下降与神经元型一氧化氮合酶的表达有关，而异氟烷影响神经元型一氧化氮合酶表达的具体发病机制还不清楚，推测可能与热激蛋白90、钙调蛋白、转录因子腺苷环磷酸反应元件结合蛋白等有关。

9 小结

随着社会老龄化步伐的加快，通过手术改善生活质量的老人越来越多，而POCD的出现又严重影响了老年患者的生活质量及生存率，因此，尽快了解POCD的发病机制，从根本上解决这一难题是目前亟需解决的问题。POCD很可能是多病因疾病，涉及的发病机制纷繁复杂，有待学者进一步研究。

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