抗心肌缺血药物的研究进展

蒋　炜，樊鹏程，马慧萍，景临林(综述), 贾正平(审校)

(兰州军区兰州总医院药剂科 全军高原环境损伤防治研究重点实验室，兰州 730050)

抗心肌缺血药物的研究进展

蒋炜，樊鹏程，马慧萍，景临林(综述), 贾正平※(审校)

(兰州军区兰州总医院药剂科 全军高原环境损伤防治研究重点实验室，兰州 730050)

缺氧会引起机体一系列的生理功能变化，严重时可导致机体损伤，甚至死亡。临床常见的心肌梗死、脑卒中等均是由缺氧引发的。近年来，我国心脑血管病的发病率和病死率逐年上升，心肌缺血和脑缺血已成为危害人类健康的重要因素[1]。通过物理、化学以及手术等多种方法造模，模拟各种缺氧缺血情况，可进行生理、药理及毒理研究，为开发和检验抗缺氧药物提供可能。现就抗心肌缺血药物的研究进展予以综述。

1常见的缺氧模型

1.1物理缺氧模型①常压缺氧模型：钠石灰缺氧实验，其将小鼠放入装有钠石灰的广口瓶中，用凡士林密闭瓶口，造成缺氧环境，以小鼠最后1次呼吸为结束时间，记录小鼠的存活时间，此方法简单易行，被各种缺氧实验广泛应用[2]。②低压缺氧模型：使用低压氧仓模拟缺氧环境。氧仓可根据需要设置含氧量、温度、气压等指标将动物放入其中，记录存活时间，该方法可以模拟多种条件下的缺氧。③间隙性缺氧模型：使用间歇性缺氧氧仓，可模拟阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征，常用于冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、高血压病、动脉粥样硬化以及糖尿病的研究。

1.2化学缺氧模型常用的有亚硝酸盐、氰化物、异丙肾上腺素、脑垂体后叶素等[1]。亚硝酸钠可使体内亚铁血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，使其失去与氧结合的能力，无法将足够的氧输送到身体各部位，造成组织性缺氧中毒。氰化物进入体内后，氰离子能迅速与细胞色素氧化酶中的三价铁结合，阻止其还原成二价铁，阻断呼吸链，引起细胞生物氧化障碍，导致细胞中毒性缺氧。异丙肾上腺素是强效的受体激动剂，能增加心肌耗氧量，造成心肌负荷过重，心肌微循环障碍。脑垂体后叶素能使冠状动脉痉挛，造成急性心肌供血不足。

1.3机体损伤缺氧模型该模型包括断头小鼠张口动作模型、尾静脉注射空气模型及动脉结扎缺氧模型。断头模型用于急性脑缺氧，颈总动脉结扎可用于模拟脑缺氧。

2心肌缺血模型

常见的缺血模型可分为急性缺血模型和慢性缺血模型，为更好的研究缺血/再灌注而设计了可控性模型[3]。

2.1急性缺血模型该模型可采用冠状动脉结扎、夹闭，血栓堵塞法[4]，球囊堵塞，药物造模等方法建立短期缺血模型。

2.2慢性缺血模型通过冠状动脉栓塞、冠状动脉内膜增殖、冠状动脉缩窄以及高脂饮食等方法制作。慢性缺血动物模型更符合缺血性心肌病的病理生理特性。

3药物治疗心肌缺血的最新研究进展

药物通过多种机制治疗心肌缺血，常见的包括清除细胞氧自由基、改善细胞能量代谢、抑制炎症反应、保护血管、减轻心肌细胞钙超载、抑制细胞凋亡及调节细胞因子等[5-6]。

3.1药物清除自由基及抗氧化作用中草药预防和治疗心脑血管缺氧有着悠久的历史，我国拥有丰富的天然药物资源，红景天、藏红花、人参、三七、葛根、雪莲、沙棘、当归、党参、川芎等药材都被证明具有抗氧化活性。人参皂苷Rb3具有抗心肌缺血/再灌注损伤的作用，其机制可能与抗氧化活性以及改善微循环有关[7]。N-酪醇具有保护心肌缺血/再灌注大鼠心肌细胞、减少梗死区域的作用[8]。Yamazaki等[9]发现，表儿茶素Tx在心肌缺血/再灌注时有心肌保护作用。江从勋等[10]研究发现，黄芪冻干粉能显著改善心肌缺血实验犬的心脏功能。马松峰等[11]证实，与心肌缺血/再灌注损伤模型组比较，山茱萸果核提取液预处理组血浆中天冬氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶以及丙二醛的水平显著降低，超氧化物歧化酶活性升高，心肌梗死范围减少，证明山茱萸果核提取液对缺血/再灌注大鼠心肌具有显著的保护作用。张羽冠等[12]发现，预先给予蒺藜皂苷对大鼠心肌缺血/再灌注损伤有保护作用，其能减少自由基生成并抑制细胞凋亡。黄伟等[13]研究发现，白藜芦醇对大鼠心肌缺血/再灌注损伤有保护作用，其机制与抑制脂质过氧化有关。Seshadri等[14]将超氧化物歧化酶封装在聚缩酮微颗粒中发现，其能提高对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的防治作用。

3.2抑制炎症反应炎症反应在细胞缺血/再灌注损伤中起重要作用[15]。Chung等[16]研究发现，长期使用雷洛昔芬可降低心肌缺血/再灌注所引起的心律失常和心肌细胞凋亡。该保护作用可能与抑制中性粒细胞浸润及抑制核因子κB激活有关。Abe等[17]研究表明，罗格列酮通过激活过氧化酶活化增生受体γ抗体抑制核因子κB途径，在心肌缺血/再灌注损伤时起保护作用，但是高浓度的罗格列酮对缺血心肌有害。Kondo等[18]证实，脂联素能通过抑制炎症反应、细胞凋亡以及氧化应激预防心肌缺血/再灌注损伤，其可用于辅助治疗急性心肌梗死。Frenkel等[19]发现，鼻腔接种肌钙蛋白能诱导CD4+T细胞分泌抗炎因子白细胞介素10以减少心肌缺血/再灌注损伤，肌钙蛋白的抗炎作用减少了心肌损伤，加强心肌缺血后恢复。Motoki等[20]发现，可溶性环氧化物水解酶可在左心室大量表达，并起到抗炎、扩张血管的作用，具有对抗心肌缺血/再灌注损伤、保护心肌的功效。

3.3改善血管内皮细胞功能，调节血管活性因子Manzo-Silberman等[21]发现，褐藻糖胶通过促进血管再生(原位血管内皮生长因子及基质源因子1α超表达)、限制纤维化提高心肌缺血/再灌注后组织的修复。因此，褐藻糖胶可用于心肌缺血患者的治疗。西维来司他通过保护心肌血管内皮细胞的功能来降低心肌缺血/再灌注损伤并保护心肌[22]。包怡敏等[23]发现，银杏酮酯可能通过减少心肌中血管紧张素Ⅱ、心房钠尿肽的产生，纠正循环系统内分泌失调，对心肌缺血/再灌注损伤起保护作用。Cornoldi等[24]研究显示，服用睾酮对冠状动脉疾病患者的血清胆固醇及三酰甘油起有益作用，并减少患者缺血性发作次数。

Nagasaka等[25]发现，吸入一氧化氮可使其代谢产物在血液和组织中快速积累，代谢产物在目标组织中累积到一定浓度后能对心肌产生保护作用，其原因可能为吸入的一氧化氮提高了心肌对缺血/再灌注损伤的耐受性。亚硝酸盐和硝酸盐能减少心肌缺血/再灌注后的心肌梗死面积，因此亚硝酸盐和硝酸盐可能有益于心脏血管，并可能用于冠心病的治疗[26]。

3.4改善能量代谢雷诺拉嗪是继β受体阻滞药、钙通道拮抗药以及硝酸酯类后的第4类抗心绞痛药，其能够有效缓解心肌缺血，具有潜在地抑制左心室功能障碍的作用，尤其适用于舒张功能不全心脏病以及心律失常患者[27]。Hartner等[28]将三磷酸腺苷封装在脂质体内制成一个有效的外源性能量源，其可在心脏缺血时保护心肌细胞免受损伤。

3.5抑制细胞凋亡Van Ramshorst等[29]通过研究药物治疗无效的慢性心肌缺血患者的短期试验表明，心肌内注射骨髓细胞可通过相对温和的作用方式改善缺血区域的心肌功能。参附注射液能对抗缺氧复氧造成的细胞凋亡，对心肌细胞具有显著的保护作用[30]，其可能通过抑制Bcl-2蛋白的表达水平及顺序激活胱天冬酶3起作用。

3.6对心肌细胞内Ca2+的影响丹参葛根汤对H9c2细胞的缺血/再灌注损伤具有保护作用[31]，其通过减少H9c2细胞内钙离子累积，保护细胞膜骨架的完整性。

3.7其他作用Yilmaz等[32]研究证实，静脉注射胞二磷胆碱能减少短时心肌缺血/再灌注损伤所引起的心律失常和死亡。胞二磷胆碱的保护作用是激活中央毒蕈碱受体和迷走神经通路，该保护作用与升压作用无关。Kumar等[33]在高胆固醇的兔心肌缺血模型中发现，口服精氨酸后动物的缺血程度比不给药组轻。

4小结

药物通过复杂的作用机制对抗心肌缺血，一些药物可能通过多种途径同时作用于缺血心肌，如一氧化氮既有抗自由基的作用，又有扩张血管的作用[6]。近年来随着对心肌缺血生理病理状态研究的深入，新的具有抗缺血作用的药物不断出现，以及对一些常用治疗药物作用机制的新认识，将使人类对心肌缺血相关疾病的治疗手段更加多样化。

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摘要：缺氧可引起组织严重损伤，常见的引起缺氧的疾病包括脑卒中、急性高山病、冠状动脉粥样硬化所导致的心肌梗死等。心肌缺血损伤是由于心肌细胞供氧不足而造成的心肌细胞坏死或功能受损；而缺血/再灌注损伤是血液中的氧与受损心肌细胞反应，形成的氧自由基对心肌细胞所造成的损伤。该文主要介绍近年来抗心肌缺血药物的研究进展及其抗心肌缺血的主要机制以及常用的缺氧和缺血药物研究模型。

关键词:缺血/再灌注；抗心肌缺血药物；缺氧模型；缺血模型

Progress in Anti-ischemic Drugs ResearchJIANGWei,FANPeng-cheng,MAHui-ping,JINGLin-lin,JIAZheng-ping.(DepartmentofPharmacy,LanzhouGeneralHospitalofLanzhou/Command&KeyLaboratoryofEntireArmyPlateauEnvironmentInjuryPreventionResearch,Lanzhou730050,China)

Abstract:Hypoxia can cause severe tissue damage.Common diseases related to hypoxia include stroke,acute mountain sickness and myocardial infarction caused by coronary atherosclerosis. Myocardial ischemia damage is myocardial cell necrosis or dysfunction caused by lack of oxygen and myocardial ischemia.When ischemia-reperfusion occurs, oxygen in blood enters the damaged myocardial cells,then biochemical reactions in the damaged myocardial cells produce oxygen free radicals which could induce more serious injury to the myocardial cells.Here introduces the research advances of anti-myocardial ischemia drugs,their mechanisms and the models of hypoxia and ischemia used in the drug research in recent years.

Key words:Ischemia-reperfusion; Anti-myocardial ischemia drugs; Hypoxia model; Ischemia model

收稿日期：2014-01-16修回日期：2014-11-19编辑：辛欣

基金项目：国家自然科学基金(81202458，81402848)；甘肃省自然科学杰出青年基金(145RJDA331)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.040

中图分类号:R966

文献标识码:A

文章编号：1006-2084(2015)06-1064-03