丹参多酚酸盐的脏器保护作用

于华贞(综述)，赵　威，高　炜(审校)

(北京大学第三医院心血管内科，卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室，分子心血管学教育部重点实验室，北京 100191)

丹参多酚酸盐的脏器保护作用

于华贞(综述)，赵威※，高炜(审校)

(北京大学第三医院心血管内科，卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室，分子心血管学教育部重点实验室，北京 100191)

中药丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参的干燥根，祖国医学认为，丹参归心、肝经，药性微寒，味苦，无毒，具有活血化瘀、清热解毒、除烦、镇痛、通经、镇静安神、凉血消肿的功效，其成分可分为水溶性和脂溶性两大部分，脂溶性部分主要包括丹参酮、隐丹参酮等，而水溶性部分主要为酚类物质，是对心血管疾病有效的主要成分。丹参多酚酸盐是从丹参中提取的一类既有咖啡酰缩酚酸结构又有新木脂素骨架的水溶性成分，其中以丹参乙酸镁(magnesium lithospermate B,MLB)水平最高，活性最强，其水平超过80%，有较强的抗脂质过氧化和改善内皮功能的作用。近年来临床和基础研究显示，丹参多酚酸盐对多种脏器具有保护作用[1-2]。现就其对心、脑、肾、肝、肺等重要脏器的保护作用予以综述。

1丹参多酚酸盐的心血管保护作用

1.1对心肌缺血/再灌注损伤的保护作用心肌缺血/再灌注时，产生大量氧自由基并急剧堆积，使心肌细胞膜脂质过氧化反应增强，导致细胞损伤[3]。已有动物实验研究表明，MLB能减轻缺血/再灌注损伤模型动物的心肌缺血程度，减小心肌梗死范围，清除氧自由基，抑制脂质过氧化反应，保护心肌细胞[4-5]。血管内皮细胞可合成和分泌多种生物活性物质，维持血管的舒缩状态，同时对血小板聚集、血液凝固等也起调节作用。另有动物实验表明，MLB可降低心肌缺血时血浆内皮素水平，增加一氧化氮合酶活性和一氧化氮水平，从而维持血管张力、改善心肌供血和心肌能量代谢障碍[6-7]。MLB能调控并改善缺血/再灌注时血栓素A2/前列腺素严重失衡所致的微血管强烈收缩和微血管内血栓形成与堵塞，遏制无复流现象。钙离子超载是心肌缺血/再灌注损伤的另一重要发病机制，可导致细胞结构损伤和功能代谢障碍，并能引起酸中毒和心律失常的发生[8-9]。赵桂峰等[10]建立大鼠心肌细胞缺氧复氧损伤模型，发现MLB可减少细胞内Ca2+的浓度，抑制心肌细胞缺氧复氧过程中的Ca2+超载。缺血后心肌细胞的自我修复对恢复心功能非常重要。李庆雯等[11]通过研究发现，MLB能增加内皮祖细胞增殖、黏附及迁移能力，促进新生血管的形成，提高骨髓间充质干细胞向心肌细胞的定向分化。

1.2促血管生成作用丹参多酚酸盐不仅对血管内皮细胞具有保护作用，还能刺激缺血部位血管新生，进而改善心肌缺血。有研究发现，丹参多酚酸盐可促进斑马鱼发育过程中的血管新生，其机制可能与上调血管内皮生长因子有关[12]。陈琴等[13]发现糖基化终产物可通过凋亡增加、迁移及体外形成新生血管能力下降等机制引起晚期内皮祖细胞功能受损，而丹参多酚酸盐可修复由糖基化修饰的白蛋白引起的晚期内皮祖细胞功能受损，从而促进血管新生。另有学者发现，丹参多酚酸盐能促进内皮祖细胞的增殖能力和迁移能力，且其各种能力的增高随丹参多酚酸盐浓度和时间增加而增强，发挥其促血管新生作用[14]。

1.3抗动脉粥样硬化作用低密度脂蛋白氧化修饰是动脉粥样硬化发生的一个重要原因。赵桂峰等[15]研究发现，MLB能降低载脂蛋白E基因敲除小鼠血清低密度脂蛋白水平，发挥其抗动脉粥样硬化作用。另有研究发现，MLB可拮抗B族清道夫受体CD36与氧化修饰的低密度脂蛋白结合，抑制巨噬细胞对脂质的摄取[16]。王丽等[17]还发现，MLB可通过上调腺苷三磷酸结合盒转运蛋白A1的表达，促进荷脂细胞中脂质的外排。动脉粥样硬化血栓形成的速度和严重程度与体内凝血和纤溶状态有关，袁俊利等[18]通过建立糖尿病动脉粥样硬化小鼠模型，发现MLB能够降低糖尿病动脉粥样硬化斑块内组织因子的表达和血清Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制剂水平，减少粥样硬化斑块内的血栓形成。张洁等[19]研究显示，MLB可抑制高糖高脂诱导的人脐静脉内皮细胞凋亡，在防治动脉粥样硬化并发症的过程中起一定作用。另有研究表明，MLB的保护作用可能与其对Toll样受体4-核因子κB-肿瘤坏死因子α通道的抑制有关，且呈剂量依赖性[20]。

2丹参多酚酸盐对脑的保护作用

氧自由基引起的脂质过氧化是脑缺血/再灌注损伤的重要机制之一。王强等[21-22]研究发现，与缺血/再灌注组相比，丹参多酚酸盐治疗组大鼠神经损伤行为学评分及脑梗死体积减少，并能抑制自由基引起的脂质过氧化反应，保护抗氧化酶的活性，从而介导神经保护作用。神经递质代谢紊乱参与脑缺血/再灌注后神经元损伤。石少明等[23]发现，随脑缺血时间延长，MLB可显著降低脑缺血/再灌注损伤大鼠纹状体谷氨酸和γ-氨基丁酸水平，发挥其脑保护作用。徐士欣等[24]建立大鼠脑中动脉闭塞模型，发现MLB对缺血/再灌注大鼠脑组织中缺氧诱导因子1α蛋白表达的调节方式为时序性双向调节，可改善模型大鼠的神经行为缺损症状。另有研究表明，MLB可削弱脑缺血时人脑微血管内皮细胞炎性介质的表达，进而抑制脑血管内炎症级联反应，起到脑保护作用[25]。

3丹参多酚酸盐对肾脏的保护作用

转化生长因子β1可促进肾小管间质纤维化的发展。芮国华等[26]发现，MLB能够有效阻止转化生长因子β1诱导的肾小管上皮细胞分化，维持正常肾小管上皮细胞结构和功能的完整性。另有动物实验显示，MLB可显著减轻肾间质的细胞增生及肾小管的扩张和萎缩，防治肾纤维化[27]。孙伟刚和罗中翔[28]研究发现，应用丹参多酚酸盐的慢性肾衰竭患者血肌酐及尿素氮水平均显著下降，其机制可能与丹参多酚酸盐可改善肾脏局部的高凝状态和肾小球内高压、增强机体抗氧化能力、减轻脂质过氧化损伤及肾小管炎性坏死有关。胡英等[29]则发现应用丹参多酚酸盐的慢性肾衰竭患者血浆内皮素1水平降低，降钙素基因相关肽水平升高，可减少尿蛋白，改善肾功能。另有研究表明，丹参多酚酸盐可降低高龄冠状动脉粥样硬化性心脏病患者冠状动脉介入术后血清肌酐及胱抑素C水平，对预防对比剂肾病有一定作用[30]。

4丹参多酚酸盐对肝脏的保护作用

肝纤维化是指继发于急性或慢性肝损伤的间质或“瘢痕”细胞外基质累积，是向肝硬化发展的重要中间环节，影响慢性肝病预后。宋雅芳等[31]研究显示，MLB可能通过抑制原代肝星状细胞内转化生长因子β1的p38丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路，抑制大鼠肝星状细胞活化。朱云清等[32]发现，应用丹参多酚酸盐的慢性乙型肝炎肝纤维化患者，其血清透明质酸、层连蛋白、Ⅳ型胶原等肝纤维化指标水平均较治疗前显著降低，且降低幅度大于替比夫定组。另有学者发现，丹参多酚酸盐能对抗内皮素1引起的肝脏平均血流灌注量和微循环流速降低，改善门静脉高压小鼠肝脏微循环[33]。此外，马文芳等[34]研究发现，丹参多酚酸盐可降低急性肝衰竭大鼠的病死率，其机制可能与下调肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的表达有关。

5丹参多酚酸盐对肺的保护作用

急性肺损伤是多器官功能障碍综合征中出现最多的一种器官组织损伤。王红民等[35]制备成年大鼠急性肺损伤模型，发现丹参多酚酸盐可抑制脂多糖诱导的炎性因子产生，拮抗炎性因子所致的肺组织损伤和炎症反应，改善急性肺损伤预后。古兴宇等[36]发现丹参多酚酸盐可显著改善肺总量、一氧化碳弥散量，显著提高动脉血氧分压、血氧饱和度水平，具有对抗肺纤维化的作用。贺志飚等[37]研究发现，丹参多酚酸盐可显著抑制慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血管内皮细胞和血小板的活化，预防血栓性疾病。

6结语

丹参是我国现代研究较多较早的中药，具有活血化瘀的功效。丹参多酚酸盐是丹参中发挥心血管活性作用的主要有效水溶性成分，其具有抗血小板聚集、改善微循环、抗氧化损伤、清除氧自由基、抗血栓形成等多种药理作用，广泛应用于心脑血管疾病，并对肾、肝、肺等多个器官具有保护作用。随着基础研究的进一步深入及临床研究的全面展开，相信会有更多、更深入的研究成果，这将有助于丹参多酚酸盐在临床适应证的拓展应用。

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论著

摘要：丹参是我国的传统中药，具有活血化瘀、养血安神、清心除烦的功效。丹参多酚酸盐是从丹参中提取的以丹参乙酸镁为主要成分的丹参多酚酸盐类化合物，是丹参最重要的有效活性成分，可通过抗氧化损伤、抗血小板聚集、抗血栓形成、改善循环等多种途径发挥作用，而且促进内皮细胞迁移、促进血管生成，已广泛应用于心脑血管疾病的治疗。近年来研究还发现，除治疗心脑血管疾病外，其对体内其他脏器也具有保护作用。

关键词：丹参；丹参多酚酸盐；脏器保护

Study on the Protective Effects of Salvianolate on Internal OrgansYUHua-zhen,ZHAOWei,GAOWei.(DepartmentofCardiology,ThirdHospitalofPekingUniversity;KeyLaboratoryofCardiovascularMolecularBiologyandRegulatoryPeptides,MinistryofHealth;KeyLaboratoryofMolecularCardiovascularSciences,MinistryofEducation,Beijing100191,China)

Abstract:Salvia is a kind of traditional Chinese medicine,which has the effect of promoting blood circulation and removing blood stasis,soothing the nerves,relieving palpitation and restlessness.Salvianolate is the salvianolic acid salts extracted from salvia whose main component is magnesium litho-spermate B,it is the most important effective active ingredient of salvia，and effects through a variety of ways，including antioxidant，anti-platelet aggregation，anti-thrombosis,and improving circulation,as well as promoteing endothelial cell migration and angiogenesis,it has been widely used in the treatment for cardiovascular and cerebrovascular diseases.In recent years,studies have also found that in addition to the treatment for cardiovascular and cerebrovascular diseases,it also has a protective effect on other internal organs.

Key words:Salvia； Salvianolate； Organ protection

收稿日期：2014-01-24修回日期：2014-09-22编辑：鲍淑芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.047

中图分类号：R972

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)06-1080-03