p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路在丙泊酚器官保护中的作用

杨　雪(综述)，曾　思，兰志勋※(审校)

(1.泸州医学院研究生部，四川 泸州646000； 2.四川省医学科学院 四川省人民医院麻醉科，成都 610072)

分子生物医学

p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路在丙泊酚器官保护中的作用

杨雪1△(综述)，曾思2，兰志勋2※(审校)

(1.泸州医学院研究生部，四川 泸州646000； 2.四川省医学科学院 四川省人民医院麻醉科，成都 610072)

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)信号通路在调节真核生物的细胞基因表达中发挥重要作用，而p38是MAPK家族中的重要成员之一；多种炎性因子和胞外刺激，如促炎因子白细胞介素(interleukin，IL)6 和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、紫外线、热休克等均可激活p38MAPK，然后再由活化的p38MAPK调节各种细胞因子的产生，从而调节细胞的生物学行为[1-2]。丙泊酚是常用的静脉麻醉药，除具有麻醉作用外，还具有许多其他作用，例如丙泊酚可选择性地作用于一些MAPK，包括p38MAPK、c-Jun氨基端激酶(c-jun N terminal kinase，JNK)和细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERKs)，从而介导机体抗炎、抗氧化等多种生物学反应[3]。该文重点阐述p38MAPK信号通路对丙泊酚的脑保护、肺保护、血管内皮保护和血液保护等作用的影响和调节，为丙泊酚在临床的应用提供一种新思路和新见解。

1p38MAPK信号的调节

1993年，Brewster等[4]在酵母菌中首次发现一种新的磷酸化蛋白激酶，属于MAPK的亚类之一，称之为p38MAPK。p38MAPK可将细胞外的刺激转化为细胞内信号，进而调节机体的炎症反应，其转导过程中主要借助3个关键激酶:MAPK、MAPK激酶(MAPKK)和MAPKK激酶(MAPKKK)；细胞受到刺激后首先是MAPKKK被激活，然后MAPKKK再激活MAPKK，再由MAPKK对MAPK进行磷酸化激活，最后活化的MAPK磷酸化其特异性的底物——核因子，后者可通过结合相应的DNA片段，从而启动转录过程，实现一系列生物学反应；细胞处于静息状态时,p38定位于细胞质与细胞核；当细胞被磷酸化后，其胞质中的p38将向细胞核移动，并进一步磷酸化下游的蛋白激酶和转录因子，从而上调炎性细胞因子TNF-α、IL-1β等的基因表达，进而调节细胞的生存和凋亡[5]。文献报道，p38MAPK信号通路可导致诱生型一氧化氮合酶的激活，然后诱导产生一氧化氮，而过多的一氧化氮将使组织受到损伤[3]。另有文献报道，p38MAPK激活后可使基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)生成增加，从而辅助癌细胞渗透基底层向远处转移[6]。

2p38MAPK和丙泊酚的系统保护作用

2.1脑保护

2.1.1抗脑水肿水肿的发生取决于颅内液体的平衡状态。水孔蛋白4是水孔蛋白家族在颅内表达的主要形式，其在脑水肿的整个病理生理过程中发挥着主要作用。已有研究表明，脑组织损伤部位水孔蛋白4信使RNA的表达显著高于远离损伤的部位[7]。Tang等[8]对离体的星形胶质细胞采取缺氧-复氧处理后，发现星形胶质细胞变得肿胀，并且水孔蛋白4表达也升高；同时发现，MAPK被激活后能诱发星形胶质细胞水肿和水孔蛋白4的表达升高，而MAPKs抑制剂可阻断此变化。Ding等[9]对大鼠创伤性脑损伤模型研究时发现，脑损伤可使p38通路和核因子κB通路激活，进而使TNF-α和IL-1β表达增加，最终上调水孔蛋白4的表达,导致脑水肿；而应用p38抑制剂和核因子κB抑制剂治疗后可明显减轻脑水肿的程度，而应用丙泊酚治疗可得到相同的结果。因为丙泊酚可作用于p38MAPK通路[3]，所以丙泊酚很有可能是通过抑制脑损伤后p38通路和核因子κB通路的活化，进而抑制水孔蛋白4的表达，减轻脑水肿。

2.1.2抗神经细胞凋亡丙泊酚是目前临床上最常用的麻醉药，大量的研究已经证实其安全性，但近年也有许多报道临床常规剂量的丙泊酚可能对发育中的大脑具有毒害作用，并且具有一定的导致神经系统相关后遗症的风险[10]。此外，Yu等[11]的研究也发现，给成年大鼠腹腔注射丙泊酚会致海马和皮质神经元明显凋亡，使大鼠学习和记忆功能长时间受损；并且，丙泊酚对神经元的损害程度与丙泊酚浓度和作用时间相关，即具有浓度和时间依赖性。这可能是中枢神经系统对丙泊酚的易患性和丙泊酚诱导神经元凋亡导致的。然而，Sall等[12]却认为，丙泊酚通过调节p38MAPK信号通路发挥神经保护作用。造成不同结果的原因可能是所应用的丙泊酚浓度不同和所选用的实验对象不同。Wu等[13]通过研究丙泊酚对离体神经母细胞瘤系的影响，发现丙泊酚浓度为0.09～1.78 mg/L时，可通过抑制磷酸化p38而导致抗凋亡信号蛋白Bcl-2上调，进而发挥抗凋亡作用和脑保护作用。已有研究表明，磷酸化p38与神经细胞的分化、生存和死亡有关[14]。另外，在对培养的神经胶质细胞的研究中，Ko等[15]报道了丙泊酚通过JNK和p38途径激活神经胶质细胞，从而发挥抗炎和神经保护作用。综上可以看出，目前关于丙泊酚在神经细胞保护作用方面具有不同的观点，但多数人认为丙泊酚具有神经保护作用。

2.2肺保护

2.2.1抗急性肺损伤急性肺损伤是一种炎症性疾病，以中性粒细胞过度浸润、炎性介质释放和肺泡-毛细血管膜破坏为主要特征，具有严重的肺换气功能障碍。研究表明，炎症反应发生的最重要的分子机制是MAPK信号转导通路，其也是大多数细胞因子转录、蛋白生成的最终阶段；而p38MAPK不但参与炎症反应的启动，还参与了炎症反应的发生和发展过程[16]。p38MAPK的激活可使机体内炎性细胞因子——单核细胞趋化蛋白1的生成明显增加，而应用p38MAPK的特异性抑制剂可以使其产生明显减少；单核细胞趋化蛋白1可调节大鼠Ⅱ型肺泡上皮细胞的炎症反应过程，其也参与脂多糖诱导的肺损伤模型中性粒细胞的聚集[17]。因此，在急性肺损伤的急性炎症病理生理过程中，单核细胞趋化蛋白1发挥着至关重要的作用。丙泊酚的临床血液药物浓度，在麻醉诱导时为3～6 mg/L，在麻醉维持时为2～5 mg/L。1991年，Simons等[18]报道，丙泊酚在肺中的浓度相似或高于血中的浓度(丙泊酚在肺中浓度和血中浓度比值的变化范围为0.8～2.6)，且丙泊酚在肺中浓度的下降程度与血中浓度相平行。Wei等[19]对脂多糖刺激的肺泡上皮细胞的体外研究中发现，当丙泊酚为8.91 mg/L浓度时，能够显著抑制肺泡上皮细胞中单核细胞趋化蛋白1的产生；为2.23～8.91 mg/L浓度时，可抑制肺泡上皮细胞p38MAPK、活化复制因子2和c-Jun的磷酸化。这些结果表明，丙泊酚在临床有效浓度时可阻碍p38MAPK和活化复制因子2的活化，从而抑制炎症反应。

2.2.2抗肺癌近年来，肺癌的发生率越来越高，已成为目前全球范围内一个主要的致死原因。手术是肺癌的主要治疗手段，故麻醉发挥着重要作用，而丙泊酚是最常见的静脉麻醉药品之一。癌细胞的侵袭和转移实际上是各种肿瘤细胞从原发病灶向远处扩散的复杂过程。肿瘤细胞转移的一个重要特征为其周围细胞外基质的过度降解，而MMPs是一种在肿瘤渗透基底膜以及侵袭其周围组织过程中扮演着重要角色的蛋白酶，其可辅助癌细胞向远端扩散。目前有研究可知，MAPK在正常细胞恶性转化进程以及癌细胞扩散过程中起关键作用，MAPK对癌细胞的侵袭和转移的调控机制与MMPs有关；其中，p38MAPK调节通路在调控机体MMP基因的表达过程中起着较为关键的作用；p38MAPK信号途径激活后可引起细胞信号异常转导,进而可以使机体的癌细胞无限制地增殖和生长[20]。Wu等[21]对人肺腺癌上皮细胞进行研究的过程中发现，丙泊酚具有多重性的抗转移作用和抑制癌细胞侵袭的作用，其机制是通过调节MAPK (p38和JNK)通路的下游，阻断MMP-2和MMP-9信使RNA的表达，从而抑制MMP-2和MMP-9的产生。另外，Cui等[6]对小鼠H460移植肿瘤的研究中得知，丙泊酚可激活内质网应激和JNK信号通路，从而阻碍小鼠肺癌细胞在其体内的增殖，并且可以诱导肿瘤细胞的凋亡。相反地，Miao等[22]对结肠癌细胞的研究中发现，丙泊酚对ERK1/2磷酸化的抑制可持续12 h，然而对JNK和p38磷酸化的抑制到30 min就回到内源性水平，因此认为，丙泊酚抑制癌细胞侵袭的效应在一定程度上依赖于ERK1/2介导的MMPs下调通路，而非p38MAPK通路。造成不同结果的原因很可能是实验对象差异和实验水平不同。

2.3血液保护脂多糖是革兰阴性菌细胞壁外膜的一种构成成分，是机体主要的致炎因子。当脂多糖从细胞壁上脱离而进入循环后，可以普遍地与人体的各种组织和器官发生作用。单核细胞、中性粒细胞和内皮细胞是其主要的效应细胞,因此，研究脓毒症或内毒素血症的分子机制就主要研究这3种效应细胞。MAPK信号通路是介导脓毒症细胞反应的重要信号系统，其中p38通路调控炎症反应较为密切，也是炎症过程中细胞内信号传递的枢纽；膜联蛋白A1是p38MAPK途径的内源性抑制因子,当膜联蛋白A1表达量增加时可以导致细胞内p38MAPK活性降低，进而使炎性因子IL-17、TNF-α和IL-6的产生减少[23]。Tang等[24]建立了大鼠内毒素血症模型，通过研究发现，丙泊酚可以使大鼠外周血单核细胞中膜联蛋白A1的表达升高，进而抑制p38的磷酸化，最终阻碍炎性因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)的产生。这与Yang等[25]的研究结果是一致的。陈茜[26]从细胞层次证实丙泊酚激活膜联蛋白A1蛋白的过程存在相关的浓度依赖性，30 ng/L的丙泊酚可以最大程度地激活细胞中的膜联蛋白A1，50 ng/L的丙泊酚使膜联蛋白A1的表达下降。由此得出，在一定范围内，随着浓度的增加丙泊酚对p38信号通路的抑制作用逐渐加强，抗炎作用增强；当丙泊酚超过一定浓度时，其对p38信号通路的抑制能力下降，即抗炎作用会减弱。

2.4血管内皮保护血管内皮细胞是机体内血液和血管壁之间的天然屏障，对保持系统的稳定发挥十分关键的作用。过去的研究表明，氧化应激是内皮细胞正常功能受损、心血管疾病发生发展和其他系统疾病发生的关键致病因素之一[27-28]。在所有可以诱导血管内皮细胞氧化应激反应的因素中，过氧化氢得到最广泛的研究。丙泊酚的分子结构与维生素E类似，推断其具有相似的作用。丙泊酚已被证明能有效地清除过氧化氢和羟自由基，从而发挥抗氧化作用。然而，丙泊酚在血管内皮细胞中发挥抗氧化作用的详细机制尚不清楚。越来越多的证据表明，氧化还原敏感的信号转导通路，如p38MAPK和核因子κB，参与氧化应激介导的血管内皮细胞功能障碍[29]。Chen等[3]对人脐静脉内皮细胞的研究发现，丙泊酚能使p38MAPK和核因子κB的活性显著降低，从而使一氧化氮合酶活性降低，最后通过使一氧化氮合成减少来发挥细胞保护的作用，但是过氧化氢介导的氧化应激和细胞功能障碍不能被丙泊酚或p38MAPK抑制剂完全阻断；可能是过氧化氢可激活多种细胞内信号通路，而丙泊酚只能够影响其中一条(p38MAPK)或者几条，故阻断不完全。相反的是，Wang和Jiang[30]的实验得出了不一样的结果，他们在对人脐静脉内皮细胞的研究中发现，丙泊酚可通过降低蛋白激酶C的活性，从而使一氧化氮合酶的表达增加，进而使一氧化氮的合成增加。而Liang等[31]却从另一条途径揭示了丙泊酚对血管内皮的保护作用，血红素合酶1是一种应激诱导蛋白质，即热激蛋白32，它是血红素降解过程中的限速酶，在使细胞适应于各种刺激引起的氧化应激中发挥较为关键的作用。在临床实践中，增加血红素合酶 1的表达能使心脏移植术后的患者存活率升高[32]，有助于移植肾脏在体外低温条件下的保存[33]，并减轻肝脏移植中缺血/再灌注所造成的损伤[34]。Liang等[31]研究表明，ERKs抑制剂PD98059可以抑制丙泊酚对血红素合酶1蛋白表达的诱导，而p38MAPK抑制剂SB203580和JNK信号通路抑制剂SP600125均不会引起明显抑制效应。因此，ERKs激酶级联反应参与丙泊酚诱导的血红素合酶1上调的过程，而p38MAPK和JNK信号途径在此反应过程中所起的作用不大。

2.5其他作用丙泊酚除有上述作用外，还有许多其他作用。最近，Cao等[35]报道，丙泊酚能在翻译水平通过p38 MAPK依赖机制上调血管紧张素转换酶2、血管紧张素(1-7)和 Mas轴中G蛋白偶联受体的表达，从而发挥外周镇痛作用。另外，有研究报道，丙泊酚可以调节MAPK/ERK信号通路早期基因表达，从而引起遗忘[36]。

3小结

p38MAPK在临床许多疾病的发生发展机制中发挥重要作用，其通过一系列中间环节将细胞外刺激转导入细胞内，调控着细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡。丙泊酚与p38MAPK抑制剂具有一些类似的功能，其均能减轻p38MAPK所介导的病理损伤。以上研究为丙泊酚在一些炎症、氧化应激、肿瘤、脑损伤患者的麻醉和治疗中提供一种新思路和新见解。

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摘要：丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)在对细胞外刺激因素进行应答时发挥着重要作用,介导多种细胞行为的变化。其中，p38信号通路是MAPK家族中关键通路之一，其介导细胞生长、发育、分化及死亡的全过程。丙泊酚除具有麻醉作用外，还可作用于一些MAPK，包括细胞外信号调节激酶、c-Jun氨基末端激酶和p38MAPK，从而发挥抗肿瘤、抗炎、抗氧化和抗凋亡等积极作用。该文通过总结p38MAPK信号通路在丙泊酚对器官保护中所发挥的作用，为丙泊酚的临床器官保护作用机制提供一种新的研究思路。

关键词：丙泊酚；p38丝裂原活化蛋白激酶；器官保护

Role of p38 Mitogen-activated Protein Kinase Signaling Pathway in Propofol Organ ProtectionYANGXue1,ZENGSi2,LANZhi-xun2.(1.PostgraduateSectionofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China; 2.DepartmentofAnesthesiology,SichuanProvincialPeople′sHospital,SichuanAcademyofMedicalSciences,Chengdu610072,China)

Abstract：Mitogen-activated protein kinases(MAPKs) mediate a wide variety of cellular behaviors in response to extracellular stimuli.One of the main subgroups is the p38 MAPk.The p38MAPK mediates the whole processes of cell growth,development,differentiation and death.Propofol has not only anesthetic effect,but also non-anesthetic effect.Propofol selectively acts on some MAPKs,including the extracellular-signal regulated kinase(ERKs),c-Jun N-terminal kinase(JNK) and p38 MAPK,therefore exerts its anti-inflammatory,antioxidant,anti-apoptosis and anti-tumor function.Here summarizes the effect of p38MAPK signaling pathway on the function of organ protection of propofol,providing a new way of thinking about propofol in clinical organ protection mechanism.

Key words：Propofol; p38 mitogen-activated protein kinase; Organ protection

收稿日期：2014-09-28修回日期：2014-11-24编辑：郑雪

基金项目：四川省卫生厅立项课题(30305030599)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.001

中图分类号：R364.5

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)06-0961-03