多囊卵巢综合征的研究进展

丁锦丽(综述)，杨 菁，张 怡(审校)

(武汉大学人民医院生殖医学中心，武汉430060)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarys yndrome，PCOS)由Stein和Leventhal于1935年首次报道，又称Stein-Leventhal综合征，是一种以持续性无排卵及胰岛素抵抗、高雄激素为特征的内分泌紊乱综合征，多见于青春期及生育期妇女，其发病率为6%～10%［1-2］。2/3的PCOS患者伴有代谢功能障碍，因而易伴随糖尿病和心血管疾病［3］。PCOS占无排卵性不孕的75%［4］，PCOS患者若妊娠，早期流产率高达 30%～50%［5］，严重影响妇女的健康和生活质量。现简要综述PCOS的病因及诊治进展。

1 PCOS的病因

PCOS的病因至今尚未阐明。研究表明，有雄激素过多表现(如多毛症，痤疮或脱发)、伴有肥胖依赖的胰岛素抵抗的高血清胰岛素、月经紊乱或母亲患有PCOS的女性更容易患PCOS［3］。目前研究倾向于认为PCOS是由遗传基因、环境等多种因素共同作用的结果。

1.1 遗传学原因 PCOS具有高度的家族遗传性［3］。Kahsar-Miller等［6］研究表明，遗传因素在PCOS的发病中有重要作用，认为PCOS呈X连锁显性遗传或常染色体显性遗传，但不完全遵守孟德尔遗传定律。Jakubowski［7］认为，高雄激素相关基因及胰岛素作用相关基因的某些位点，如胰岛素样生长因子的失调，在PCOS的发展中起重要作用［8-9］。Vural等［10］认为，肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)野生纯合子基因型与白细胞介素 6(interleukin 6，IL-6)突变等位基因的结合对PCOS具有保护作用，因此认为IL-6启动子区域的多态性可能与PCOS患者的胰岛素抵抗和代谢异常有关。Yang等［11］研究表明，IL-18基因的某些位点的等位基因与PCOS相关。PCOS的遗传学背景较复杂，多种基因与其发病有关，尚未证实哪种基因是其发病的关键基因。

1.2 环境因素 环境因素包括抗癫痫药物、营养和生活方式等。黄卫娟等［12］的分析表明，环境污染物，如双酚A，是PCOS发病的高危因素。它们可能通过与雌激素受体结合，产生雌激素或抗雌激素作用，干扰内分泌系统。赵红艳［13］认为，随着服用抗癫痫药物时间的延长，癫痫患者有可能发生PCOS。研究表明，肥胖PCOS患者卵巢功能障碍的发生率明显高于非肥胖PCOS患者［14］，其游离雄激素指数、胰岛素抵抗、空腹血糖及胰岛素水平均较非肥胖者高［15］。肥胖可通过加剧糖耐量降低、胰岛素抵抗及高脂血症而促进PCOS的发展［16］。临床工作中可以发现，通过改变饮食及生活习惯、锻炼，有些PCOS患者的胰岛素抵抗、高雄激素及对促排卵药物的反应性能得到改善，妊娠率增加。肥胖与PCOS的因果关系尚未明确，目前学者认为肥胖是PCOS的易感因素，并非发病因素。其他生活方式，如吸烟、饮酒、社会心理压力等也与PCOS的发生有关。Li等［17］的荟萃分析表明，PCOS患者的心理健康、情绪问题(抑郁、紧张、忧虑)等评分都低于正常人，而这些社会心理因素可能通过影响生活行为(如暴饮暴食、酗酒)而加重肥胖情况，扰乱内分泌系统，恶化PCOS状态。此外，产前高雄激素水平的环境与PCOS的发病有关［18-19］。

1.3 炎性因子 有研究认为炎性因子，如脂肪因子、TNF-α、IL-6在PCOS的发展中起重要作用。PCOS患者外周血中促炎因子升高，证实慢性炎症可能与PCOS患者胰岛素抵抗的发生有关［20-21］。

2 PCOS的诊断及鉴别诊断

对疑为PCOS或其他雄激素过多的疾病的患者需进行简单的评估，可疑的临床表现包括体质量增加、过多的面部毛发、不规则月经和超声发现的卵巢多囊样改变、痤疮等［3］。

目前被广泛应用诊断标准为2003年制订的鹿特丹标准［22-24］:①稀发排卵或无排卵;②高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症;③卵巢多囊改变;④3项中符合两项并排除其他高雄激素病因。PCOS需与下列常见疾病相鉴别。

2.1 分泌雄激素的肿瘤 肾上腺肿瘤及许多卵巢肿瘤会引发患者出现不排卵、雄激素增高及男性化等表现，虽然有的肿瘤可能有发病迅速、雄激素水平异常升高等特点，但其超声声像图及内分泌特征与 PCOS类似，在临床工作中需加以重视［25］。

2.2 库欣综合征 库欣综合征能引起与PCOS相似的临床表现，如多毛、痤疮和月经不规律等。可从其特殊表现，如满月脸、腹部条纹等，内分泌特点，如游离皮质醇分泌增多、地塞米松抑制试验无效等及影像学特征与PCOS鉴别［26］。

2.3 先天性肾上腺皮质增生 由于皮质醇合成受影响引起促肾上腺皮质激素分泌增多，从而导致雄激素升高及卵巢多囊样改变。先天性肾上腺皮质增生主要继发于11-羟化酶、3-B羟甾脱氢、21-羟化酶的缺陷。可从血17α-羟孕酮基础值较高等特点与PCOS相鉴别［26］。

此外，PCOS还需与糖尿病、甲状腺功能异常、高泌乳素血症等疾病相鉴别。

3 PCOS的治疗进展

应该针对PCOS的症状及体征进行个体化治疗。PCOS需进行治疗的指征包括不规则子宫出血(可能增加子宫内膜增生、癌或贫血的风险)、皮肤病学表现(多毛症，痤疮或脱发)、代谢功能障碍(增加2型糖尿病和心血管疾病的风险)和(或)不排卵引起的不孕［3］。PCOS的治疗手段较为复杂，主要是改善胰岛素抵抗、促进育龄期妇女排卵、调节月经周期等。

3.1 改变生活模式 目前PCOS的一般治疗主要是通过调整饮食，如降低糖类/脂肪摄入比率，以及加强运动来降低体质量和腰围。研究表明，体质量下降可以改善PCOS患者的排卵功能及雄激素过多的症状［27］。部分PCOS患者减重后可自行恢复排卵并受孕［28-29］。减肥作为PCOS患者有效的一线治疗方法，能改善代谢异常，显著提高患者治疗的反应性，值得大力推广［30-31］。此外，改善吸烟、饮酒等生活方式对PCOS的治疗也很重要。在此过程中，患者的自我监督及家属的督促是必要的。

3.2 药物治疗 药物治疗主要包括促排卵药物，如氯米芬、人绝经期促性腺激素及促性腺激素释放激素激动剂，改善胰岛素抵抗的药物，如二甲双胍、胰岛素增敏剂，以及抗雄激素药物，如炔雌醇环丙孕酮(达英-35)、螺内酯。对于无排卵的PCOS患者需用氯米芬进行促排卵治疗，它是一种雌激素受体拮抗剂，能与下丘脑细胞内的雌激素受体结合，从而使下丘脑分泌更多的垂体促性腺激素［32］。其他促排卵方案有饮食、锻炼联合二甲双胍［33-34］及芳香化酶抑制剂来曲唑，后者能抑制雌激素的产生和促进内源性卵泡刺激素的分泌［35］。在诱导排卵和获得临床妊娠方面，来曲唑和氯米芬效果相当。若氯米芬促排卵失败，则选用促性腺激素和腹腔镜卵巢钻孔术［3］。国外对于联合用药的研究越来越多，对氯米芬抵抗的患者联合用二甲双胍及氯米芬［36］，对氯米芬耐受的患者联用格列酮类与氯米芬［37］，排卵率均可升高;对二甲双胍不敏感者可联用二甲双胍和格列酮类，Ganie等［38］研究认为，与单独用药相比，二甲双胍(1000 mg/d)和低剂量螺内酯(50 mg/d)联合用药可使月经周期数增加，而多囊评分、血清总睾酮显著减少，且有更好的依从性。

3.3 手术治疗 PCOS患者的手术治疗包括卵巢楔形切除术、腹腔镜下卵巢打孔术、卵泡穿刺术、阴超引导的卵巢间质水凝术。Rarnzy等［39］对52例耐氯米芬的PCOS患者行阴超引导的卵巢间质水凝术，术后排卵率为73.1%，妊娠率为26.9%，认为它是一种经济、安全、有效的方法。

3.4 中医治疗 中医对多种疾病都有较好的疗效，本病也不例外。费义娟等［40］用频率为3 Hz，强度小于5 mA的电针仪对30例PCOS患者行针刺疗法，选取肾俞、肝俞、脾俞、中极、三阴交、子宫穴等部位，于月经第5日开始，每日1次，每次30 min，持续15 d，3个月经周期为1个疗程，最长治疗时间达3个疗程，治愈4例，有效22例，有效率为86.67%。王珍萍［41］对25例PCOS患者行针药结合治疗，即补肾化痰中药结合针刺肝俞、脾俞、肾俞、气海、中脘、子宫、归来、足三里、三阴交等穴位，治愈11例，有效13例，有效率为96%。

3.5 中西医联合治疗 中西医联合治疗PCOS有一定的优势。周亚红和谈勇［42］对41例PCOS患者分别行腹腔镜手术结合补肾助阳调周中药治疗(21例)和腹腔镜手术加西药促排卵治疗，前者妊娠率高于后者，差异有统计学意义。张帆［43］研究了200例分别口服克罗米芬(100例)及克罗米芬和促排卵汤(100例)的PCOS患者，治疗有效率后者明显高于前者。陶莉莉等［44］对139例非肥胖型PCOS患者分别采用中药联合醋酸环丙孕酮治疗(63例)，单纯中药治疗(41例)及单纯西药治疗(35例)，结果显示，中药联合醋酸环丙孕酮治疗后妊娠率高于其他，差异有统计学意义。

3.6 辅助生殖技术的应用 对于促排卵治疗≥6个月，虽有排卵但未妊娠者，可选择辅助生殖技术。辅助生殖技术是一种使PCOS患者妊娠的有效的治疗方法。PCOS患者体外受精-胚胎移植过程中可能存在诸多问题，如获卵数多但质量较差，卵巢过度刺激的发生率高，可通过移植胚胎及未成熟卵母细胞的体外成熟等技术来解决［45］。但文献报道，经过体外受精-胚胎移植治疗的PCOS患者与正常卵巢者妊娠率比较差异无统计学意义［46］。

3.7 心理治疗 PCOS的临床表现、治疗费用及效果会给患者带来较大压力，患者可能出现抑郁、焦虑、紧张等情绪，而这些负面情绪可能通过影响下丘脑促性腺激素的释放而引起排卵障碍，导致不孕或影响不孕的治疗［47］。临床医师应告知患者精神压力可能进一步加重病情，并予以细致的心理辅导。安小巧等［48］用二甲双胍+达英-35对PCOS患者行内分泌治疗，经来曲唑促排卵后进行精神状态评分，其中治疗组予以心理治疗，结果显示治疗组排卵率、妊娠率优于对照组，且流产率低于对照组。

3.8 并发症的预防和治疗 2型糖尿病的一级预防强调生活方式的改变，包括减肥、锻炼和饮食管理［49］，也可以预防性使用胰岛素增敏剂二甲双胍，抑制糖异生的同时增加外周葡萄糖的摄取［34］。心血管疾病的预防强调生活方式的改变。如果血脂异常或存在其他风险因素，则可使用他汀类药物［50］，它能抑制甲羟戊酸合成，不但能阻断胆固醇合成从而降低心血管疾病的发生率和病死率，还能导致胰岛素受体成熟减少、类固醇合成受抑制等信号途径的变化，不仅能改善PCOS患者的脂代谢紊乱，还有改善睾酮水平、调节月经周期的作用［51-52］。某些患者需进行抗高血压、降血脂、降血糖等治疗，并定期检测子宫内膜和乳腺的情况［46］。

3.9 随访 PCOS患者在治疗过程中应注意观察体质量、身高、臀围及全身症状、月经情况的变化，监测雄激素及血脂水平、糖耐量及卵巢形态及排卵情况。

4 小结

目前，国内外对PCOS的病因研究主要集中在基因及遗传方面，虽已取得一定的进展，但尚未明确PCOS发病的关键基因。在治疗方面，虽然有多种方案可供选择，但仍缺乏可普及推广的方法。随着研究的深入，相信在PCOS的病因、病理生理、发病机制及治疗方面能取得重大进展，从而为PCOS的早期诊断、早期积极治疗机预防提供有力的帮助，降低PCOS及其并发症的发生率。

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