脑损伤后自主神经功能异常综合征的研究进展

丘培利(综述)，于荣国(审校)

(1.福建医科大学省立临床医学院，福州350004;2.福建省立医院重症外科，福州350001)

获得性脑损伤的患者可发生以自主神经失调为特征的自主神经功能异常综合征，其中大部分表现为阵发性交感神经过度兴奋;颅脑损伤后严重自主神经功能的异常可能会增加病死率和长期残疾风险［1-2］，但对脑损伤后自主神经功能异常综合征的认识仍然不足。有关文献多为病例报告、病例分析、无对照研究，更没有统一的命名和诊断标准，对病因学、发病机制及治疗的认识也有限。虽然有报道称一些药物及方法治疗自主神经功能紊乱有效，但均未被广泛使用及证实。现对脑损伤后自主神经功能异常综合征的研究进展进行综述。

1 研究背景

创伤性脑损伤后的自主神经功能异常是以自主神经失调为特征的综合征，包括心率、呼吸频率及血压增加，血儿茶酚胺水平升高、躁动、去皮质或去大脑状态以及肌张力增高和多汗等表现［3-4］，一般在脑损伤后的早期恢复阶段出现，持续几天至数月。创伤性脑损伤后自主神经功能异常的发病率为8% ～ 33%，文献报道不一［1，4-5］，目前尚没有公认的治疗方法。自主神经失调的预后与其发生及持续时间相关，发生越早，持续时间越长，意识恢复和长期预后越差［3，5］。自主神经功能异常综合征在不同的文献中所使用的术语不完全一样(如阵发性交感神经风暴、急性下丘脑功能不稳、阵发性张力失调性自主神经功能不稳、肌肉收缩相关性高热、脑干风暴、下丘脑-中脑功能失调综合征、间脑综合征、间脑发作等)，该文统一称为自主神经功能异常综合征。自主神经功能失调的发病机制有癫痫学说和分离学说。癫痫学说已基本淘汰了，因为临床上自主神经失调的患者并没有表现出癫痫活动的脑电图［6］，而且使用抗癫痫药治疗自主神经功能异常患者并没有取得预期的效果［7-8］。目前大多数学者比较认同的是分离学说。分离理论认为，严重脑外伤后因结构性破坏，失去较高中枢正常自律性控制而产生自主神经功能异常;其功能障碍的范围从上位脑干和间脑直到下丘脑前核和(或)其他皮质和皮质下中心［3］。最近，另一种分离学说——兴奋抑制比(excitatory:inhibitory ratio，EIR)模式被推荐替代传统的分离学说，其认为自主神经功能异常是由脊髓内传入刺激异常所致［9］。在临床实践中，由于缺乏对脑损伤后自主神经功能异常的认识，常出现漏诊误诊，造成了治疗上的困难。

2 脑损伤后自主神经功能异常综合征的诊断

自从1993年第一个脑损伤后自主神经功能异常综合征诊断标准出版以来［10］，文献上陆续出现了许多不同的诊断标准。这些诊断标准在临床表现及生理指标异常程度上均有所不同，且并没有哪一种标准被证实有潜在的优势。Baguley等［11］把出现高热、血压升高、心动过速、呼吸急促、躁动、多汗、肌张力障碍或姿势异常等这些临床表现中的5项作为诊断标准。而Blackman等［12］认为，要诊断自主神经功能异常综合征，体温要＞38.5℃、呼吸＞20次/min、脉率＞130次/min且瑞秋洛斯阿米哥斯认知功能量表中认知功能≤Ⅳ，并出现躁动、多汗、肌张力异常，这些症状至少每日1次、连续3 d以上，并排除其他疾病。考虑到漏诊的患者会因得不到及时的治疗而对预后不利，Rabinstein［13］指出，该标准太过严格，他认为具有上述7项表现中的4项就应考虑该综合征。

3 病理生理学机制

脑损伤后发作性自主神经功能异常综合征的常见原因为脑外伤、缺氧性脑病、脑卒中、肿瘤等，其中脑外伤是最常见的原因;自主神经功能异常与创伤性脑损伤关系最密切，严重缺氧性脑损伤可能是自主神经功能异常的一个重要的病理生理因素，而脑卒中是形成自主神经功能异常的第三大病因亚组，且出血性卒中比缺血性卒中更常见(比例为4∶1)［8］。Liu等［14］报道，由自发性蛛网膜下腔出血引起的自主神经功能异常可能与血管痉挛有关。Kang等［15］报道了1例25岁妇女在颅咽管瘤广泛切除后出现持续发热、乳头收缩、打嗝、流泪和叹息、抱怨等自主神经功能异常综合征的表现。自主神经功能异常综合征的病理生理机制并没有被广泛研究，现有的研究多认为与分离学说有关［3］。

3.1 传统的分离学说 1987年，Bullard［16］提出了自主神经功能异常综合征是上位脑干、间脑水平失去皮质或皮质下控制后出现的一种释放现象的假设。这种阵发性活动与去脑强直的关联意味着功能性中脑的病变，但其并非孤立病变［9］。Stephen［17］提出了，皮质(眶额、前颞、岛)和皮质下(杏仁核、中脑导水管周围灰质、孤束核、小脑悬雍垂和小脑蚓部)区域参与下丘脑对自主神经功能控制的细微精细调节的细节，这些区域的损伤导致自主神经功能控制的释放，导致自主神经整体平衡失调;前额皮质被认为可以兴奋副交感神经并且抑制交感神经的活性，该区域受损时，自主神经功能失调，导致皮质促进肾上腺髓质儿茶酚胺释放、血压升高、心动过速、呼吸急促等。Boeve等［18］提出，来自下丘脑前部或骨髓病变区的自主中转系统破坏可消除对交感中枢兴奋的激活或抑制，并且与肾上腺应激反应有关。自主神经异常的结构性分离学说表明，从大脑皮质到间脑再到上位脑干和脊髓，与自主神经功能异常相关的大脑损伤是广泛而多变的;在创伤性脑损伤中，局灶性损伤和弥漫性轴索损伤的混合是很典型的，这使在自主神经异常的患者中出现这么多变的损伤成为可能［3］。传统的分离学说都相似地指出，在下丘脑和脑干的1个或多个独立的交感兴奋中枢一旦失去高级中枢控制，就会导致自主神经功能异常的发作;尽管有良好的推理理论支持，但其直接的病理生理证据却是有限的［3，8］。

3.1.1 病变部位 传统分离学说认为自主神经功能异常综合征的病变部位在下丘脑(间脑)，而解剖和生理证据表明，下丘脑并非自主神经功能异常发生的唯一部位，其中也包括中脑［9，17］。Strich［19］报道的所有自主神经功能异常的患者中，生前表现痉挛性四肢瘫痪，尸检表明存在严重的弥漫性轴索损伤、丘脑和脑干损伤，而下丘脑却是正常的。在Klug等［20］的一项探讨阵发性去大脑强直的研究中，记录了25例患者的颅内压和自主神经症状;结果显示，基于中脑的受压，在发作过程中，肌肉过度活动与自主神经症状的增加有关。

3.1.2 损伤机制 传统分离学说不能全面说明与自主神经功能异常有关的其他急性神经活动的损伤模式(如自发性蛛网膜下腔出血或脑出血、肿瘤压迫、导水管内脓肿、脑积水和其他创伤脑缺氧的情况)［3］。在一些情况下，当去除病因(如降低颅内压力)之后，这些急性神经活动是可逆的［3，14-15］。

3.1.3 触发因素 许多学者已经报道自主神经功能异常发作和各种传入刺激之间的联系(包括有害和无害的)，这些刺激包括疼痛、气管内吸痰、被动运动、旋转、洗澡(游泳)和肌肉的拉伸、大便秘结或情绪刺激以及环境刺激(如大声喧哗)等［3］。这种对轻微刺激的过度反应在自主神经反射异常中表现得最明显［9］。而传统分离学说中并没有考虑到这种触发自主神经功能失调发作的因素，因而也就不能充分地预测和解释这种现象［3］。

3.2 EIR模式 EIR模式认为，自主神经功能异常是众多重叠的急性自主神经过度活动综合征的一种;这些综合征包括神经阻滞剂恶性综合征、帕金森高热综合征、鞘内巴氯芬撤药综合征、自主神经反射异常、恶性紧张症、恶性高热、僵人综合征等［3，9］。EIR模式把这些综合征通过共同的机制联系在一起，并提出了间脑/脑干抑制中枢，该中枢通常控制脊髓传入刺激过程［9］。在这个模式中，发展为阵发性过度反应的倾向被称为痛觉超敏倾向。根据定义，痛觉超敏是指发生在脊髓背角内的中枢敏化过程，使非疼痛刺激成为感知痛觉［21］。在EIR模式中，这些综合征常见的症状为运动和交感神经过度兴奋，由2个参数解释，其作用在脊髓水平并受到较高中枢的附加调制作用;第1是调制脊髓传入神经的EIR增加的程度和幅度，第2是为应对EIR的变化，将非有害刺激发展成一种过度反应的个体倾向，也即痛觉超敏倾向［9］。在脊髓水平，脊髓对来自传入神经(包括皮肤、肌肉、内脏等)的信息流作出的反应受脊髓EIR(spinal EIR，SEIR)的调节，SEIR决定是否将非有害传入刺激转为有害刺激;SEIR不仅受到兴奋模式(特别是来自有害传入刺激)的影响，脊髓或邻近脊髓区域及间脑/脑干中枢对其均有抑制作用，可影响SEIR的改变［9］。同时，间脑/脑干中枢结合在这里即是脑干EIR(brainstem EIR，BEIR)，BEIR预设1个阈值，确定该系统是否可能将非伤害性刺激解释转变为可感知伤害;EIR为兴奋与抑制的比率，任何引起脑干和(或)脊髓水平抑制性作用减少或兴奋性作用增加的损伤因素都可导致EIR的增加。通过一系列的多节段脊髓链，SEIR可以增加同侧和对侧脊髓邻近地区的兴奋性活动;相反，非伤害性输入提供一种分布式的抑制反应;脊髓多节段连接的性质促进了增加的SEIR沿脊髓的传播，导致先前非有害刺激转变为有害，即痛觉超敏;逐步增加的有害性刺激可以加强或促进传入神经元和交感神经通路(脊髓中间外侧灰质)之间建立临时或永久的连接，使各种重叠综合征(包括自主神经功能异常综合征)产生交感神经过度兴奋的表现;这样，通常被认为很轻微的刺激也可引起一个明显的过度反应［9］。增加的SEIR沿脊髓传播的倾向和传入刺激与交感神经系统之间链接的形成构成了决定痛觉超敏倾向机制的基础;在易患个体(那些具有高痛觉超敏倾向)，增加的SEIR引起正反馈环，在全脊髓产生传出肌肉和交感神经的过度兴奋;具有较低痛觉超敏倾向的个体，其串联反应有部分的控制，并表现的不太严重或没有症状［9］。在正常情况下，痛觉超敏倾向一部分由增强的BEIR调制控制;例如，一个离散的伤害性刺激从下肢产生，会适当增加SEIR，但如果正常BEIR机制失效或过度抑制，脊髓的邻近区域也产生过度反应，建立一个正反馈回路，在脊髓中传递增加的SEIR，来自SEIR增加的反馈则进一步抑制BEIR，形成恶性循环［9］。这些事件促进非伤害性刺激转变为疼痛(有害)，在脊髓(或)中枢水平增加有害传入刺激，最终导致交感神经和运动的过度活跃，使血清儿茶酚胺产生分泌增加，产生自主神经功能异常的各种表现。EIR模式的优点是其提供了可验证的假说，可以解释所有重叠的急性自主神经过度活动综合征的损伤模式及自主神经功能异常发作和各种传入刺激(包括有害及无害的)之间的联系;其提出的中脑(或延髓)兴奋性中枢与解剖学/生理学证据相符合。最有现实意义的是，这个理论关于各种刺激与过度活动综合征发作的关联表明一种现象，即过度反应综合征的一种潜在的可逆性或易控制性。通过直接降低脊髓痛觉超敏倾向或增加脑干抑制，或可使药物治疗的治疗效果将达到最大［3］。

4 治疗方法进展

目前仍没有被广泛认可证实的有效治疗方法，现有证据多是病例报告或小样本病例分析。临床报道，治疗脑损伤自主神经功能异常无效的药物有苯海拉明、苯海索、羟嗪和肼苯哒嗪;治疗获益的药物包括异戊巴比妥钠、异丙嗪、肉毒杆菌毒素 A、可待因、右美托咪定、哌唑嗪和羟可酮［8，22］。报道治疗自主神经功能异常的最佳药物是静脉注射吗啡、苯二氮艹卓类药物、普萘洛尔、溴隐亭和鞘内注射巴氯芬［3，15］。最近，加巴喷丁也被认定是一个很有前途的药物［7］。Hoarau等［2］在一个长达10年的回顾性研究中指出，鞘内注射巴氯芬可以减轻自主神经功能异常的症状，48.8%的患者意识得到良好恢复。Kang等［15］的研究表明，溴隐亭作为多巴胺D2受体激动剂，作用于下丘脑和纹状体的水平，可以帮助控制自主神经功能异常的症状。除了药物干预，其他治疗包括监测疼痛、减少潜在的伤害性刺激、避免或预处理已知的痛觉触发因素(如洗澡、体位、气管插管内吸痰)等［23］。这与EIR模式的理论是相符合的，但支持这些干预方法的有效性数据有限。

5 小结

目前较少文献支持自主神经功能异常的癫痫理论。相比传统分离学说，EIR模式首先能够解释发作与对通常无害的传入刺激过度反应之间的关系;其次，提供了一个理论基础来解释巴氯芬和加巴喷丁在自主神经功能异常中的疗效;最后，结合了自主神经功能异常与一系列其他急性自主神经过度活动综合征的发病机制，提供了一个相对简单、综合的框架。由于已发表相关文献证据的局限性，目前仍然需要关于脑损伤后自主神经功能异常的发病机制和治疗的多中心、大样本基础研究，以此为基础来制订一套诊断标准，量化治疗效果，并明确病理生理机制。

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