胸膜肺母细胞瘤基础研究与诊治进展

高欣凤(综述)，郭志平(审校)

(天津市儿童医院急创胸外科，天津 300074)



胸膜肺母细胞瘤基础研究与诊治进展

高欣凤(综述)，郭志平※(审校)

(天津市儿童医院急创胸外科，天津 300074)

摘要：胸膜肺母细胞瘤(PPB)是好发于儿童的一种罕见恶性肿瘤，在病史、基因遗传学特征、临床表现及预后方面有一定特点。PPB常累及胸膜和肺，具有特殊的病理生理学特征和复杂的生物学行为，常发生于5岁以下儿童。其病理学特点为肿瘤间质内有大量原始小圆细胞及纺锤状细胞，肿瘤组织的上皮细胞为良性呼吸道上皮细胞。该文就近年来PPB的病理生理学特征、分子遗传学特征、临床表现、临床诊断与鉴别诊断、治疗及预后等研究进展进行综述。

关键词：胸膜肺母细胞瘤；病理；临床表现；临床诊治

胸膜肺母细胞瘤(pleuropulmonary blastoma，PPB)是一种罕见的肺胚胎性恶性肿瘤，由恶性原始间叶成分和良性上皮细胞成分组成。PPB好发于儿童，且具有家族倾向[1]。1988年，Manivel等[2]首先提出该肿瘤与传统成人型肺母细胞瘤不同，传统成人型肺母细胞瘤由不同分化程度的肿瘤性上皮管腔和肉瘤样或胚胎性间叶成分组成，而儿童型肺母细胞瘤中只有间叶成分是肿瘤性的，其肿瘤中常见的上皮成分是良性的。它的组织学特点与传统成人型肺母细胞瘤具有双向上皮和间叶分化的表现不同。1999年，PPB首次作为一种独立于经典肺母细胞瘤的疾病在世界卫生组织分类中被正式确认[3]。目前将PPB归为肺的软组织肿瘤，为间叶肿瘤，现就近年来PPB的研究进展予以综述。

1PPB的生物学特征

PPB的生物学特征非常独特,年龄较小的患者主要表现为囊性肿瘤，经过2～4年进展为囊实性，再发展成全部实性肿瘤[4]。根据形态学特点可分为3类。①Ⅰ型囊性PPB：是一种囊性肺部病变，此亚型临床最少见；②Ⅱ型囊/实性PPB：有囊性成分和侵袭性的实性成分，是一种侵袭性的混合肉瘤，临床上此亚型最常见；③Ⅲ型实性PPB：是实性肉瘤，具侵袭性，组成成分完全为实性的幼稚间叶细胞，无明显囊性结构[5]。Ⅱ型和Ⅲ型PPB生长迅速，具有高侵袭性，其显著特点是具有横纹肌肉瘤样成分，因此极易浸润周围组织，累及胸腔大血管、心脏及动静脉循环，并可能发生严重栓塞[6]。还常伴有转移灶，主要转移部位有脑组织、对侧肺、肋骨、锁骨和胰腺[7]。病理学家认为，PPB具有生物学连续性，Ⅰ型是一种典型纯囊性病变，发生于2岁以下儿童，中位诊断年龄10个月；Ⅱ型为囊实性病变，中位诊断年龄35个月；Ⅲ型是全实性病变，中位诊断年龄41个月[5]。Ⅰ型PPB复发时均变为Ⅱ型或Ⅲ型[8-9]，且Ⅱ型及Ⅲ型在诊断前均存在囊性病变，其囊性病变的发现时间为30个月，Ⅱ型和Ⅲ型的出现时间为24～60个月，目前认为这些囊性病变为PPB的囊性阶段而非囊肿[10]。由此认为，PPB具有随时间变化而发生类型进展的可能性，具有生物学连续性。

2PPB的病理学分型

根据PPB的病理学改变，将其分为3型。Ⅰ型PPB的典型病变为壁薄的囊性结构，大体观察没有明显肿瘤成分，可为单囊或有纤维分隔的多囊结构；囊壁被覆呼吸道柱状上皮，上皮下密集小圆或纺锤状未成熟或原始肿瘤细胞，类似葡萄样肉瘤的形成层；小圆原始间质细胞旁常有胞质嗜酸性染色阳性的数目不等的大多边形或长线状细胞，小圆细胞分布可呈单灶性、多灶性或弥漫性，也可见不同分化阶段的横纹肌母细胞；肿瘤表现不连续的间隔带或呈岛状，或伴软骨结节[11]。Ⅱ型PPB是一种囊实性肿瘤，出现局灶实性区，与Ⅰ型相似，大体观察有囊性结构或主要是实性结构；Ⅱ型的囊性结构与Ⅰ型的病理一致，囊被覆纤维柱状上皮，上皮下有灶状分布的小圆细胞；当病变大部分为囊性时，Ⅱ型与Ⅰ型的区别是变厚的或斑块样的结构，由横纹肌肉瘤样的、梭形细胞肉瘤样的或胚基样的过度生长区域组成。Ⅲ型PPB是可累及胸壁和纵隔的同质或混杂性质实性团块，可充满单侧胸腔，表现出有完整边界的实性、黏液性的白褐色团块，可累及一叶或全肺，常出现出血及坏死；组织学组成包括胚岛、软骨小瘤、横纹肌瘤和间变细胞，可单独或混合出现；Ⅲ型PPB实性区具有混合性母细胞瘤和肉瘤的特点，并出现不同程度的出血、坏死和纤维化[12]。免疫组织化学和常规分析意义不大，PPB常在横纹肌肉瘤分化样区域里和上皮下细胞中显示结蛋白和肌形成蛋白染色阳性。S100蛋白在软骨结节区域阳性，细胞角蛋白在间皮/上皮细胞处阳性，在肿瘤细胞中染色阴性[13]。2006年， PPB国际研究组织的病理学家发现PPB还有一种新的类型，即Ⅰ型退化型，是与Ⅰ型PPB极其类似的囊性病变，与Ⅰ型微观结构类似，具有无恶性细胞的纤细间隔，可有非原始的星状细胞及营养不良性钙化灶，表现为早期Ⅰ型PPB的退化性病变，或是未进展成恶性的遗传性肺囊性病变；Ⅰ型退化型PPB最早在家族性PPB中发现，后来也在没有亲属的PPB患者身上发现，临床表现为气胸，可在PPB亲属身上表现大的或小的肺囊性病变，在婴儿及成人中均有发现，并与先天性肺气道畸形、先天性肺囊腺样畸形中的囊性病变不同[11]。研究发现，8%(2/25)的Ⅰ型退化型PPB可能进展为Ⅱ型和Ⅲ型PPB[4]。

3PPB基因及遗传学研究进展

在遗传学研究上，目前发现PPB双等位Dicer1胚系基因突变非常常见，该基因的10种突变可引起其近端核糖核酸酶Ⅲ功能区终止密码子提前出现[14]。另一种突变会导致核糖核酸酶Ⅲ两个功能区之间保守氨基酸序列中的亮氨酸转变为精氨酸。11种突变均为功能缺失性突变。研究者认为，与该基因野生型相比，突变型的Dicer1转录水平显著下降，提示该突变为无义突变；Dicer1胚系基因突变及其导致的Dicer1蛋白缺失是家族性PPB发生的机制；另外，研究还揭示了一种新的肿瘤形成机制，即在PPB中，肺上皮细胞(Ⅰ型和Ⅱ型)在组织学上是良性的，但在Dicer1免疫组织化学染色上却有节段性或结节性Dicer1缺失，在组织学恶性的间质细胞肿瘤中Dicer1的染色阳性很常见[15]。揭示了由上皮细胞到间质细胞自分泌的失调对肺发育中正常分支形成很重要，可导致囊肿形成和间质恶性细胞出现。Dicer1是成熟微RNA(microRNAs，miRNA)生物形成的关键基因，目前发现PPB患者有10个miRNA子集(miR-125a-3p、miR-125b-2-3p、miR-380-5p、miR-125b-1-3p、let-7f-2-3p、let-7a-3p、let-7b-3p、miR-708-3p、miR-138-1-3p 和 miR-532-3p)表达水平升高，在患者行放化疗后miR-125a-3p 和miR-125b-2-3p明显下降[16]。因此，对有Dicer1变异的患者，可早期行放射影像学检查[17]并同时检查血中miRNA水平，将其作为生物学标志，用于早期诊断PPB及在PPB确诊后监测有无潜在疾病。

4PPB的临床表现

PPB的两性发病率没有明显差异，Ⅰ型PPB临床表现为气囊性病变及气胸所致的中至重度呼吸窘迫，偶有胸部X线片发现的肺囊性病变[11]。Ⅱ型及Ⅲ型PPB临床表现为呼吸困难、发热、咳嗽、胸/腹疼痛(常被诊断为肺炎)、胸腔积液、气胸(Ⅱ型)、乏力及厌食[12]。在影像学检查上为肺似良性囊性病变，可有或无气胸，似肺炎的肺部分性透光度欠佳，半侧胸腔不透明，纵隔移位和张力性气胸，胸腔积液，CT扫描可发现团块影或结节影，或较大的实变。CT造影检查也可表现为多个囊肿或囊性/实性改变[18]。PPB常累及肺间质及胸膜，但胸壁与纵隔也常被累及。因此，须行双侧胸部CT放射学检查[19]。另外，还有少见的血管浸润及上腔静脉综合征，有报道肺静脉受累并发展至左心房[6]。

5PPB的转移途径

PPB的转移途径分为直接转移和远位转移。①PPB直接转移：Ⅱ型和Ⅲ型PPB在胸腔内及胸腔外均可转移；在胸腔内，可种植或直接浸润所有胸膜表面、肺间质及食管肌肉；少有累及肺门和纵隔淋巴结。②癌栓转移：PPB可浸润胸腔内左右循环大血管。PPB国际登记处目前已发现8例大血管浸润和(或)癌栓转移；某些病例通过血管彩色超声可以发现血管浸润；某些病例可在胸部术后几小时至几天内发生癌栓造成脑梗死或出血，据报道曾出现1例股动脉栓子[20]。如肾母细胞瘤一样，任何病例疑有血管受累时均应行血管检查[6]。

6PPB的诊断与鉴别诊断

PPB由于缺乏特异性的临床表现、X线和CT征象，与肺内其他孤立性肿块(如肺囊肿、囊性腺瘤样畸形、隔离肺等)鉴别较困难，最终有赖于病理学检查确诊。不推荐细针穿刺，原因在于PPB很多区域成分混杂存在，且很多区域存在坏死组织，若穿刺到PPB周缘的胸腔积液则没有诊断价值。Ⅰ型PPB不似横纹肌肉瘤及其他原始小细胞肉瘤有上皮样新生区域，也无连接上皮下和(或)非成熟软骨结节的区域，需要在囊壁行多处取材，上皮下密集结节或纺锤状细胞分化，有或无隔膜变厚均对Ⅰ型PPB诊断很有帮助。这些原始细胞及纺锤状细胞进行肌特异性蛋白免疫过氧化染色时结果可为阴性，而没有肌分化特性，并不能排除Ⅰ型PPB的诊断[4]。目前研究发现，当患儿具有肺囊性病变时，成纤维细胞生长因子10、成纤维细胞生长因子受体2b及音猬因子可用于鉴别先天性囊性腺瘤样畸形与Ⅰ型PPB，先天性囊性腺瘤样畸形囊壁组织中成纤维细胞生长因子10、成纤维细胞生长因子受体2b及音猬因子免疫组织化学染色表达阳性，而Ⅰ型PPB表达阴性或弱阳性[21]。Ⅱ型和Ⅲ型PPB具有1个或多个肉瘤样或胚细胞特点，与良性肿瘤鉴别不难。鉴别转移肾母细胞瘤和PPB的要点在于放射学检查及角蛋白免疫组织化学染色(PPB角蛋白染色阴性)。

7PPB的治疗进展

PPB的治疗根据分型不同有所区别，总的原则是早期诊断，尽量完整切除。因Ⅰ型PPB有一定复发率，且一旦复发，均为具有侵袭性的Ⅱ型或Ⅲ型PPB，在完整手术切除的基础上推荐加用长春新碱+放线菌素D+环磷酰胺方案[22]。建议Ⅱ型或Ⅲ型PPB尽量行手术切除，若不能手术切除时，可行开胸活检术，多点穿刺可替代开胸活检，不推荐细针穿刺。肿瘤等大小时建议行叶切除或肺全切除，术前或术中可能出现肿瘤破裂或溢出，需要多处小切除，常有一叶未被累及，术后可复张；肿瘤太大时可进行肺切除。分析显示，长春新碱、放线菌素D、异环磷酰胺和阿霉素比其他药物更有效[10]。Ⅱ型和Ⅲ型PPB建议行手术完整切除加用异环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+放线菌素D方案，疗程36个月，在化疗 2～4个周期后显现效果；若患者早期仅行部分切除，则在异环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+放线菌素D方案化疗2～4周期后行2期完全切除(10～12周)，每个化疗阶段后行胸部CT检查以评估疗效；若10周后还有病变，则建议加行2～3个周期化疗，并行3期完全切除手术[10,23]。目前已有41例患者接受该治疗，已显示初步疗效[10]。但对于PPB放疗的应用意见尚不一致[7]。尽管有报道对手术未完全切除的、复发的或镜下残留肿瘤的患儿和对化疗反应不好的患儿可给予放疗，但发现放疗在生存率上无优势[10]。若PPB复发，则治疗方案需高度个体化，目前推荐大剂量化疗+自体干细胞移植，虽患者数不多，但已有超50%有效[24-25]。目前已有类似患者存活超7年[26]。

8PPB的预后

预后良好的因素包括肿瘤能被完整切除、肿瘤没有发生转移，另外对于Ⅱ、Ⅲ型患者，化疗的药物种类也对预后影响较大，若化疗方案中有阿霉素，则患者在化疗后的5年无进展生存率为70%，未用此药者为31.3%[27]。有报道，囊性成分越多预后越好[20]。此外，预后还与肿瘤体积大小、包膜是否完整及间胚叶成分的分化程度有直接关系。Ⅰ型PPB 5年无进展生存率为83.3%，总生存率为91.7%，Ⅱ型和Ⅲ型PPB 5年无进展生存率为42.9% (27.7%～57.2%)[27]。Ⅱ型和Ⅲ型复发常发生于诊断后24个月，且除少数外，几乎所有的复发均发生于诊断后36个月内，大多数PPB的复发发生于疾病确诊后随访期间的前2～3年[10]。脑内转移是具有侵袭性的Ⅱ型和Ⅲ型PPB较为常见的转移方式，可以出现于自诊断时至诊断后5年的任何时期，中位发生时间为11.5个月，即使胸部疾病已经得到很好控制，仍有50%的患者可能发生脑内转移，因此在随诊中须注意寻找脑部转移灶[20]。建议确诊后每3个月行一次脑磁共振成像检查。

9小结

PPB是一种罕见的儿童恶性肿瘤，在病理上分为囊性型、囊实性型、实性型及囊性退化性型。PPB在临床及病理鉴别方面存在一定难度，若误诊为良性疾病，则对预后产生很大影响。早期及时诊断和早期完整切除并辅助化疗能明显提高患者的生存率。目前在基因遗传学研究方面认为PPB与Dicer1胚系基因突变相关。对有Dicer1变异的患者，可早期行放射影像学检查及检查血中miRNA水平，用于早期诊断PPB。

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Advance of Basic Research and Clinical Diagnosis and Treatment of Pleuropulmonary BlastomaGAOXin-feng,GUOZhi-ping.(DepartmentofThoracicandEmergencyTraumaTreatmentSurgery,TianjinChildren′sHospital,Tianjin300074，China)

Abstract：Pleuropulmonary blastoma(PPB)is a kind of rare malignancy which often occursin children.It is quite special in histology,genetic characteristics,clinical manifestations and prognosis.It often involves pleura and lung and has special pathophysiological characteristics and complex biological behaviors.It mostly affects children under the age of five.The pathological feature is containing a large number of embryonal primitive small round cells and spindle cells in mesenchyme and the epithelial cells of the tumor tissue are benign airway epithelial cells.Here is to make a review of the research progress of the pathophysiological characteristics，molecular genetic characteristics，clinical manifestations，clinical diagnosis and differential diagnosis，and treatment and prognosis.

Key words：Pleuropulmonary blastoma; Pathology; Clinical manifestation; Clinical diagnosis and treatment

收稿日期：2014-11-12修回日期：2015-04-17编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.020

中图分类号：R734.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)20-3700-03