索拉非尼联合介入治疗晚期肝癌进展

黄富全，廖智杰(综述)，郭思恩(审校)

(广西医科大学第一附属医院肝胆血管外科，南宁530021)

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，在中国肝癌发病率为30/10 万，死亡20.4/10 万，占恶性肿瘤死亡的 18.8%［1］。手术切除一直被认为是可能治愈肝癌的唯一方法，但70%～80%的患者确诊肝癌时已为中晚期，往往失去手术根治的机会。如对这些患者行姑息治疗，其中位生存期为11～20个月［2］。近年来，随着分子生物学的快速发展，应用针对肝癌多靶点、多激酶的靶向药物联合射频消融(radiofrequency ablation，RFA)、肝动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)技术治疗晚期肝癌可延缓甚至控制肿瘤生长，延长生存期，提高生活质量的报道较多且疗效肯定，现就其目前治疗现状综述如下。

1 肝癌的RFA治疗

临床研究表明，肝癌的预后随着肝结节直径、数量的递增而恶化，但Tateishi等［3］报道肝癌在直径、数量上没有明显的界限，对于超过传统治疗适应证的晚期肝癌，若患者身体状况及肝功能可以耐受，行RFA治疗后仍可获得较好的疗效。研究发现，肿瘤细胞对热损伤较正常细胞敏感［4］，据此可使用热能来灭活种瘤细胞。RFA即属热消融，其治疗原理是当射频的电流频率高到一定值时，引起组织内带电荷的离子运动而摩擦生热(60～100℃)，造成组织凝固坏死，达到灭活肿瘤的目的。其在治疗肝脏恶性肿瘤时具有治疗彻底、微创性、安全有效、并发症少等优点。Tateishi等［5］报道，对1000例直径为3～5 cm的肿瘤一次RFA可使80%～90%的肿瘤坏死，并发症发生率为8.9%(89/1000)，术中病死率为0.5%(5/1000)。在肝脏局部治疗中，RFA优于其他治疗。Shiina等［6］随机对照试验表明，RFA可以更好地控制局部病变，并且使患者获得更高的存活率。Tateishi等［5］对1000例肝癌患者行RFA术后随访发现，1、3、5年生存率分别为 94.7%、77.7%、54.3%。吴薇等［7］对446例晚期肝癌行RFA治疗远期疗效观察，1、3、5年生存率分别为85.3%、61.3%、47.0%。

对单发/多发小肝癌行RFA，其远期疗效亦可达到手术切除小肝癌水平。周铁等［8］对87例肿瘤直径≤5 cm的小肝癌分别行RFA(47/87)和手术治疗(40/87)，结果显示，RFA 组 1、2、3 年累积生存率分别为91%、76.7%、69.7%，而手术组累积生存率分别为90%、82.9%、75.4%，两组生存率比较差异无统计学意义。Lencioni等［9］观察了116例单个小肝癌的RFA疗效，随访3～78个月，结果显示，1、3、5年的生存率分别为100%、89%和61%，平均生存期为65个月，对此RFA已成为一个潜在的替代手术切除小肝癌的根治性治疗手段。此外，RFA对于开腹手术难以切除的肝肿瘤亦有独到优势。肝尾状叶肿瘤因其解剖位置关系，手术难度及风险大，术中出血多。在避开下腔静脉、门静脉、主要胆管及胃肠道等重要器官的情况下，腹腔镜RFA可有效解决肝尾状叶肿瘤。Jiang等［10］对27例肝尾状叶小肝癌行腹腔镜RFA 治疗，其 1、2、3、4、5 年总生存率分别为 96.3%、88.9%、74.1%、74.1%、62.9%，1、2、3、4、5 年无病生存率分别为92.6%、52.9%、44.4%、33.3% 和 33.3%。对肿瘤直径≤5 cm的单发肿瘤，或数量不超过3个、单个肿瘤直径≤3 cm的多发肿瘤，RFA是唯一的可治愈选择，属非手术治疗中一线根治性治疗，是目前治疗肝癌的主要方法之一。

2 肝癌的RFA、TACE联合治疗

RFA治疗肝癌其复发常见于消融区域边缘，原因主要为灌注介导的组织冷却或肿瘤细胞靠近主要大血管导致散热效应。Curley等［11］对RFA治疗123例肝癌患者术后随访15个月，复发率为1.8%。而Rath等［12］对RFA治疗40例肝癌患者术后随访2年，复发率则高达7.5%。对于RFA散热效应，TACE能较好地解决这一难题。TACE通过局部化疗及血管栓塞导致癌细胞缺血、坏死，这为TACE从分子理论水平上治疗肝癌提供了依据。TACE已被证明可以延缓肿瘤进展及血管侵袭，并可延长肝癌患者存活期。但因其阻断肝血供可导致肝功损害，同时这技术疗效还取决于肿瘤血供，对于血供较少的肿瘤，TACE通常不能使病变完全坏死，治疗效果仍不理想。而RFA可抵消这个缺陷，其不受血供限制，对大病灶可反复多次进行消融，同时RFA对肝功有保护功能［13］。故在RFA治疗前行TACE能有效地减少或消除热量的损失及较大范围的使肿瘤细胞凝固坏死。同时，TACE+RFA联合治疗肝癌(结节≤3个，直径≤3 cm)较单独TACE或RFA治疗肝癌有更长的生存期。Cheng等［14］对291例肝癌患者分别行TACE+RFA、TACE、RFA临床Ⅲ期随机试验，结果表明，TACE+RFA较其他两组有更高的总生存率，其中位生存期分别为37、24和22个月，两者联合方案治疗晚期肝癌是一合理的治疗且能提高患者生存期。Takuma等［15］对330例晚期肝癌分别行TACE+RFA(154/330)、手术切除(176/330)，结果显示两者总生存率差异无统计学意义，TACE+RFA组1、3、5年总生存率分别为99%、88%和70%;而手术切除组分别为95%、87%和75%。对此晚期肝癌局部病灶，在患者身体耐受条件下，TACE+RFA将是一理想选择。

3 肝癌的靶向药物和介入联合治疗

单独TACE或RFA治疗组生存率低主要是因为TACE或RFA治疗后易局部复发。研究发现，RFA不充分及TACE均可使局部缺氧，而缺氧代偿性生产相关的缺氧诱导因子1、血管内皮生长因子过度表达可促进血管生成进而刺激肝肿瘤细胞生长引起肿瘤复发［16-17］。近年来，随着对肿瘤分子生物学的不断深入研究，人们对肿瘤细胞的生长、分化、凋亡等过程的认识不断深入，针对肿瘤细胞生长过程的不同靶点进行靶向干预，使晚期肝癌的治疗进入全新时代。如果在RFA+TACE的基础上加用抑制血管生成药物，可能会显著提高肝癌患者的生存时间、减少肿瘤转移和复发。

2007年11月，美国食品药品管理局批准索拉非尼作为晚期肝癌的多靶点、多激酶抑制剂，并将其列为晚期肝癌的一线治疗药物。索拉非尼具有双重抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号转导通路直接抑制肿瘤细胞生长;另一方面又通过阻断细胞表面血管内皮生长因子受体/血小板衍生生长因子受体的自身磷酸化，影响下游酪氨酸激酶活性，从而抑制肿瘤新生血管的形成，达到肿瘤饥饿疗法的目的，间接抑制肿瘤细胞的生长［18］。由于靶向药物索拉非尼能抑制肿瘤细胞生长，并延长复发时间、提高晚期肝癌患者生存期，其在晚期肝癌患者治疗中的作用越来越受到重视。在一项索拉非尼治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床研究中发现，与安慰剂相比，中位总生存期分别为10.7个月和7.9个月，中位肿瘤进展时间分别为5.5个月和2.8个月。同时，索拉非尼组疾病控制率(43%)较安慰剂组(32%)提高11%，索拉非尼治疗的晚期肝癌患者生存期可延长47.3%，病情发展恶化的时间可延缓74%［19］。Abou-Alfa等［20］在对索拉非尼治疗 137 例不可手术切除晚期肝癌患者Ⅱ期临床试验结果发现，中位肿瘤进展时间为4.2个月，中位总生存期为9.2个月。邹凌琳等［21］的一项Meta分析亦表明，索拉非尼可有效控制肝癌患者的进展，显著延长患者生存期及疾病进展期。索拉非尼治疗晚期肝癌已使许多患者受益，但其疗效仍十分有限。在索拉非尼治疗原发性肝癌的Ⅲ期临床研究中，治疗组的中位总生存期较对照组仅延长了2.8个月［19］。其原因主要是索拉非尼通过抑制肿瘤细胞增殖而延长肿瘤进展，但不能使肿瘤缩小甚至消失，这使转移、复发率大幅度提高。因此，单独索拉非尼治疗仅能使疾病处于稳定阶段，中位总生存期延长的时间仍非常有限，对此要提高晚期肝癌患者的远期生存率，多种辅助综合治疗将成为唯一有效手段。文献报道，索拉非尼联合TACE、RFA对不能手术切除的肝细胞癌患者的疾病控制率为33.3%，中位肿瘤进展时间为15.3个月，中位总生存期28.8个月［22］。RFA能激活特定的抗肿瘤免疫而抑制肝肿瘤，但这一免疫微弱，不足以控制远处转移［23］。有临床试验表明，RFA后辅助索拉非尼治疗能使晚期肝癌患者受益，索拉非尼能增强RFA触发的肿瘤抑制免疫同时抑制不良的血管生成和增长刺激因子［24］，这将导致更低的复发率及更长的生存期。李枫等［25］对20例原发性肝癌行索拉非尼联合介入治疗表明，两者综合治疗肝癌可增加肿瘤反应率，延长肿瘤进展时间，即由单药治疗的16周延长到联合治疗的48周。庞鹏飞等［26］亦有索拉非尼联合介入综合治疗晚期肝癌获长期生存病例的报道。故索拉非尼联合介入方案治疗不可手术切除晚期肝癌是有效、安全的，三者互补可提高疗效。

4 结语

RFA及TACE均作为肝癌的局部介入治疗，为实现减瘤甚至根治性治疗效果，两者应充分发挥各自优势，同时强调序贯联合治疗。而肝癌是一种局部、器官水平及全身性疾病，索拉非尼作为新一代应用于全身多靶点多激酶的抗肿瘤药物，具有广泛抗肿瘤作用，可延长晚期肝癌患者生存时间和改善生活质量。对此，索拉非尼联合介入方案治疗晚期肝癌达到局部与全身治疗的完美组合，使不可手术切除晚期肝癌患者总体生存率显著提高，在肝癌治疗方面有不可替代的作用。

［1］张思维，李连弟，鲁凤珠，等.中国1990～1992年原发性肝癌死亡调查分析［J］.中华肿瘤杂志，1999，21(4):245-249.

［2］Forner A，Reig ME，de Lope CR，et al.Current strategy for staging and treatment:the BCLC update and future prospects［J］.Semin Liver Dis，2010，30(1):61-74.

［3］Tateishi R，Shiina S，Ohki T，et al.Treatment strategy for hepatocellular carcinoma:expanding the indications for radiofrequency ablation［J］.Gastroenterol，2009，44 Suppl 19:142-146.

［4］Steeves RA.Hyperthermia in cancer therapy:Where are we today and where are we going?［J］.Bull NY Acad Med，1992，68(2):341-350.

［5］Tateishi R，Shiina S，Teratani T，et al.Percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma.An analysis of 1000 cases［J］.Cancer，2005，103(6):1201-1209.

［6］Shiina S，Teratani T，Obi S，et al.A randonmized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma［J］.Gastroenterology，2005，129(1):122-130.

［7］吴薇，陈敏华，付颖，等.446例肝细胞癌射频消融治疗远期疗效［J］.北京大学学报:医学版，2010，42(6):716-721.

［8］周铁，仇永东，孙文韬，等.小肝癌射频消融与手术切除的疗效分析［J］.肝胆外科杂志，2007，15(6):424-427.

［9］Lencioni R，Cioni D，Crocetti L，et al.Early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis:long-term results of percutaneous imageguided radiofre-quency ablation［J］.Radiology，2005，234(3):961-967.

［10］Jiang K，Zhang W，Su M，et al.Laparoscopic radiofrequency ablation of solitary small hepatoce-llular carcinoma in the caudate lobe［J］.Eur J Surg Oncol，2013，39(11):1236-1242.

［11］Curley SA，Izzo F，Delrio P，et al.Radiofrequency ablation of unresectable primary and metastatic hepatic malignancies:results in 123 patients［J］.Ann Surg，1999，230(1):1-8.

［12］Rath GK，Julka PK，Thulkar S，et al.Radiofrequency ablation of hepatic metastasis:results of treatment in forty patients［J］.Cancer Res Ther，2008，4(1):14-17.

［13］Guan HT，Wang J，Yang M，et al.Changes in immunological function after treatment with transarterial chemoembolization plus radio-frequency ablation in hepatocellular carcinoma patients［J］.Chin Med J(Engl)，2013，126(19):3651-3655.

［14］Cheng BQ，Jia CQ，Liu CT，et al.Chemoembolization combined with radiofrequency ablation for patients with hepatocellular carcinoma larger than 3 cm:a randomized controlled trial［J］.JAMA，2008，299(14):1669-1677.

［15］Takuma Y，Takabatake H，Morimoto Y，et al.Comparison of combined transcatheter arterial chemoembolization and radiofrequency ablation with surgical resection by using propensity scorematching in patients with hepatocellular carcinoma within milan criteria［J］.Radiology，2013，269(3):927-937.

［16］Xu M，Xie XH，Xie XY，et al.Sorafenib suppresses the rapid progress of hepaticellular carcinoma after insufficient radiofrequency ablation therapy:an experiment in vivo［J］.Acta Radiol，2013，54(2):199-204.

［17］Sergio A，Cristofofi C，Cardin R，et al.Transcatheter Arterial chemoembolization(TACE)in hepatocellular carcinoma(HCC):the role of angiogenesis and invasiveness［J］.Am J Gastroenteroi，2008，103(4):914-921.

［18］Llovet JM，Bruix J.Novel advancements in the management of hepatocellular carcinoma in 2008［J］.J Hepatol，2008，48 Suppl 1:S20-37.

［19］Llovet JM，Ricci S，Mazzaferro V，et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma［J］.N Engl J Med，2008，359(4):378-390.

［20］Abou-Alfa GK，Schwartz L，Ricci S，et al.Phase Ⅱ study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma［J］.J Clin Oncol，2006，24(26):4293-4300.

［21］邹凌琳，马力，田金徽，等.索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的系统评价［J］.中国医学科学院学报，2011，33(1):51-57.

［22］Li Y，Zheng YB，ZhaoW，et al.Sorafenib in combination with transarterial chemoembolization and radiofrequency ablation in the treatment for unresectable hepatocellular carcinoma［J］.Med Oncol，2013，30(4):730.

［23］Dromi SA，Walsh MP，Herby S，et al.Radiofrequency ablation induces antigen-presenting cell infiltration and amplification of weak tumor-induced immunity［J］.Radiology，2009，251(1):58-66.

［24］Erös de Bethlenfalva-Hora C，Mertens JC，Piguet AC，et al.Radiofrequency ablation suppresses distant tumour growth in a novel rat model of multifocal hepatocellular carcinoma［J］.Clin Sci(Lond)，2014，126(3):243-252.

［25］李枫，王峰，李军，等.多吉美联合介入治疗原发性肝癌20例［J］.世界华人消化杂志，2010，18(5):517-520.

［26］庞鹏飞，朱康顺，关守海，等.介入联合多吉美治疗BCLC分期C 期 HCC1 例报道［J］.当代医学，2010，16(29):624-627.