铜与甲状腺疾病的关系

卢　琦(综述)，连小兰(审校)

(1.北京市延庆县医院内分泌科,北京 102100； 2.中国医学科学院 北京协和医院内分泌科,北京 100730)

铜与甲状腺疾病的关系

卢琦1(综述)，连小兰2※(审校)

(1.北京市延庆县医院内分泌科,北京 102100； 2.中国医学科学院 北京协和医院内分泌科,北京 100730)

1928年威斯康星大学哈特(Hart)研究证明，铜是生物正常生长发育所必需的微量元素之一。迄今为止，在人体已发现20余种含铜酶，包括酪氨酸酶、单胺氧化酶、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、血铜蓝蛋白等，对于维持血红蛋白、骨骼、心脏、中枢神经、免疫系统等的正常功能有重要影响。其中与甲状腺关系最为密切的是SOD。SOD在甲状腺抗氧化系统、免疫系统以及甲状腺激素的合成，活化，代谢过程中发挥重要作用。现着重阐述铜与甲状腺疾病的关系。

1铜在人体内的含量及代谢

人体平均含铜150 mg，儿童较少。铜主要来自食物摄入，于小肠上部吸收，在肝脏与α-球蛋白牢固结合而合成铜蓝蛋白(约占成人血浆铜的95%)，铜蓝蛋白运至外周，与细胞表面受体结合，铜释放进入细胞内发挥作用，后随胆汁排出体外。血浆铜蓝蛋白与铜含量可以调节小肠黏膜对铜的吸收，当血浆铜蓝蛋白和铜含量超过正常值时，肠道中的铜不再吸收。美国华盛顿大学2001年公布了铜的推荐摄入量[1]，人体铜需要量随年龄增长，从新生儿200 μg/d增至成人的900 μg/d。特殊时期铜的需要量增加,如妊娠期增加至1000 μg/d，哺乳期增加至1300 μg/d。人体耐受最大铜摄入量同样随年龄波动，1～3岁1000 μg/d，成年10 000 μg/d。

2铜的生物化学和生理学作用

铜是正常人体必需的微量元素，是多种酶的活性组成成分。人体含铜酶，如包括铜蓝蛋白的铁氧化酶，参与血红蛋白的合成，活性降低会导致类似铁缺乏的贫血；赖氨酰氧化酶，参与结缔组织中胶原和弹力蛋白的交联，活性降低会影响骨、结缔组织及血管的正常结构及功能；多巴胺β羟化酶，催化大脑内多巴胺转化为去甲肾上腺素，活性降低会导致神经系统功能异常；SOD是自由基的清除剂，活性降低与氧化应激损害有关；单胺氧化酶，催化5-羟色胺的合成，在脑内调节睡眠、摄食、体温、精神情感性疾病等，在心血管系统参与血管收缩、血小板凝集及平滑肌细胞增殖；酪氨酸酶，参与黑色素的合成，活性降低会导致色素减少。

3铜与人体疾病

少量铜缺乏时，因为铜蓝蛋白合成稳定，血铜水平改变不明显。严重铜缺乏时，可出现贫血、白细胞减少、骨异常、骨骺纤维化。持续临界铜缺乏导致心脏病、关节炎、头发色素脱失和神经系统异常(类似维生素B12缺乏)[2-3]。严重的基因紊乱导致铜代谢紊乱，继而威胁患者生命[4]，如以铜吸收障碍为表现的门克斯病(Menkes disease)，一种罕见的致命的X连锁疾病，铜聚集于肠黏膜，不能运送到全身，导致肝脏和其他组织缺铜，血铜和铜蓝蛋白降低，出现动脉发育缺陷、脑细胞退化、严重智力障碍，甚至死亡，而在营养性铜缺乏中常见的贫血和中性粒细胞减少，在本病中未见发生[5]；铜代谢异常，如肝豆状核变性(Wilson′s disease)，一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病，铜在体内过度蓄积，表现为不同程度的肝损害，脑退行性病变和角膜边缘铜盐沉着(K-F环)。

4铜与甲状腺疾病的关系

4.1铜与甲状腺激素合成正常的甲状腺功能依赖一定的营养状态，尤其是碘、硒和酪氨酸[6-7]。碘和硒在甲状腺激素稳态中的作用已明确[8]。近年来研究发现，铜对甲状腺功能也有重要的影响。铜是酪氨酸代谢所必需的微量元素。甲状腺激素合成过程中，碘的有机化及3-单碘酪氨酸、3,5二碘酪氨酸之间的偶联都需要甲状腺过氧化物酶催化，甲状腺过氧化物酶的活性有赖于过氧化氢(H2O2)的存在。在H2O2生成的过程中，首先形成超氧阴离子，后者在SOD的作用下形成H2O2，H2O2在过氧化氢酶及谷胱甘肽过氧化物酶的催化作用下转化为水和氧分子。在某种因素作用下，氧自由基及H2O2的产生超过机体对其的清除能力，可诱导甲状腺细胞凋亡[9]。细胞内的SOD主要为铜/锌SOD，锌离子的作用主要是维持酶的二级结构，铜离子的作用主要是保持酶的活性，如去除铜离子，酶活性丧失。升高的甲状腺激素增加肝铜蓝蛋白的合成和输出，同时竞争性下调细胞内含铜蛋白如金属硫蛋白及SOD等在信使RNA水平的表达[10]。

4.2铜与甲状腺疾病

4.2.1甲状腺肿血铜水平与甲状腺肿密切相关。Kazi等[11]的一个流行病学研究中发现，与健康对照者相比，甲状腺肿患者的血铜、尿铜浓度均增加，铁和碘相反，血促甲状腺素(thyroid-stimulating hormone，TSH)显著升高，游离三碘甲腺原氨酸、游离甲状腺素降低。这种血铜和血铁负相关可能与它们在小肠的竞争性吸收有关，升高的TSH可能没有明显的不利的临床作用，但提示临床甲状腺功能减退危险增加。在另一个研究中，Giray等[12]观察到与没有甲状腺疾病的健康对照者相比，结节性甲状腺肿患者的血铜升高，而且与三碘甲腺原氨酸、甲状腺素比值相关，这种现象提示铜与甲状腺激素代谢有关。

4.2.2甲状腺功能亢进症甲状腺功能亢进时血铜升高。有研究发现，甲状腺功能亢进症时，升高的甲状腺激素使铜蓝蛋白浓度增加，同时体内分解代谢增强，铜利用受阻，共同导致血铜增高[13]。陈新宇和胡云良[14]研究显示，与健康对照组比较，30例甲状腺功能亢进症患者血铜明显升高。

4.2.3甲状腺炎关于甲状腺炎时血铜水平的研究，结果不一致。既往研究认为，微量元素影响甲状腺功能[15]，甲状腺激素影响微量元素尤其是锌和铜的代谢[16]。Erdal等[17]研究发现，在碘充足的土耳其安卡拉地区，与49例无甲状腺疾病的对照者比较，伴亚临床甲状腺功能减退症的43例桥本甲状腺炎患者血硒、铁浓度明显低，血镁浓度高，锌和铜浓度无差异。桥本甲状腺炎组经甲状腺激素替代治疗甲功恢复正常后，与治疗前相比，血硒、铁、镁、锌、铜的浓度无差异，提示甲状腺功能状态与微量元素含量可能无关。这个研究结果与既往的研究是矛盾的，考虑可能与研究对象的碘充足状态有关，在缺碘地区可能有不同的结果。

4.2.4甲状腺激素抵抗综合征血铜水平对甲状腺激素抵抗综合征的诊断有一定价值。甲状腺激素通过甲状腺激素受体(thyroid hormone receptors,TR)发挥作用。TR分为TRα1和TRβ，β受体缺陷引起甲状腺激素抵抗综合征β(resistance to thyroid hormone β，RTHβ)，实验室表现为血三碘甲腺原氨酸、甲状腺素升高，及不被抑制的TSH，典型临床表现如甲状腺肿和注意缺陷多动综合征少见，有些人无临床表现或甲状腺功能正常。同时，其他病理情况如垂体TSH分泌腺瘤或甲状腺激素结合蛋白异常也可以表现为相似的实验室检查结果，使RTHβ的诊断更困难，最终，需要检测突变的TRβ基因，然而，15%的RTHβ患者未发现突变基因[18]。如RTHβ被误诊为甲状腺功能亢进症并予抗甲状腺治疗，除治疗不良反应外，对于儿童患者，严重干扰其生长发育。故此，需要一个简单的生化标志物诊断RTHβ。Mittag等[10]通过动物模型发现，升高的甲状腺激素分别通过TRα1、TRβ调节硒、铜的代谢，经三碘甲腺原氨酸处理的小鼠血硒/铜比值明显改变，RTHβ时显著升高，RTHα时显著下降。相应的在人类，与对照组比较，RTHβ者血硒/铜比值显著升高。根据这些数据，推断RTHα患者血硒/铜比值改变应与动物模型类似。而垂体TSH瘤所致的甲状腺激素升高同时影响血硒和铜，净影响轻微，故血硒/铜比值变化不大。综上，血硒/铜比值有助于诊断RTH。

4.2.5甲状腺癌甲状腺癌患者存在铜代谢的异常。Kucharzewski等[19]测定了130例血和甲状腺组织中铜、锌及硒的浓度，其中包括50例无甲状腺疾病的健康对照者及80例甲状腺疾病患者(41例结节性甲状腺肿、21例甲状腺癌、18例弥漫性毒性甲状腺肿)。结果发现，所有甲状腺疾病者血铜、血锌浓度高于对照组，血硒浓度低于对照组；与上述其他疾病相比，甲状腺癌患者的血及甲状腺组织中铜/锌、铜/硒比值最高，这可能提示甲状腺组织增生的进展，具体机制不清，可能与铜参与DNA、RNA合成及细胞的分裂有关。Hasegawa等[20]研究20例正常甲状腺、24例甲状腺乳头癌、23例甲状腺滤泡状腺瘤、13例甲状腺滤泡癌及5例甲状腺未分化癌的病理组织中过氧化物酶的表达，与正常甲状腺组织比较，各种甲状腺肿瘤组织Cu/Zn-SOD及过氧化氢酶的信使RNA表达减少(P<0.01)；与正常组织和分化型肿瘤相比，5例未分化癌的过氧化氢酶、Cu/Zn-SOD信使RNA的表达降低，提示未分化癌细胞比正常甲状腺组织及分化型肿瘤细胞更容易受到氧自由基的损害。

5结语

铜与甲状腺病理生理之间关系密切，并可能与其他微量元素产生交互作用，故铜/锌、铜/硒比值可能是诊断甲状腺激素抵抗综合征、甲状腺癌等比较好的生化指标。但是，一些生理及病理变化可增加血铜及铜蓝蛋白的活性，包括血容量改变、急性感染和炎症反应、妊娠、激素干扰、某些癌及吸烟等，使其不能准确反映细胞内铜依赖酶的活性。细胞色素氧化酶和红细胞内的SOD能否作为评价铜水平的潜在指标[21]，尚需进一步研究。

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摘要：铜是人体必需的微量元素之一，在生命活动中有重要作用。作为某些酶活性中心的组成部分，铜广泛地参与生物体内的氧化还原反应，是电子传递体和某些氧载体不可缺少的辅因子。甲状腺激素影响铜的代谢，不适当的铜水平干扰甲状腺激素的合成及作用。在甲状腺肿、甲状腺炎、甲状腺功能亢进症、甲状腺激素抵抗综合征、甲状腺癌等多种疾病状态均发现铜代谢的异常，或许可以给甲状腺疾病的诊断和治疗提供一个方向。

关键词:甲状腺疾病；铜；含铜酶

Study on the Relationship between Copper and Thyroid DiseasesLUQi1,LIANXiao-lan2.(1.DepartmentofEndocrinology,YanqingCountyHospital,Beijing102100,China; 2.DepartmentofEndocrinology,PekingUnionMedicalCollegeHospitalAffiliatedtoChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,China)

Abstract:As one of the essential trace elements,copper acts an important role in varies activities of the organism.Copper that consists of the active center of many enzymes takes part in redox reactions.Thyroid hormones effect on the metabolism of the copper,conversely,impaired copper level obstructs the synthesis and functions of thyroid hormones.Abnormal metabolism of copper has been found in various kinds of thyroid diseases,such as goiter,thyroiditis,hyperthyroidism,resistance to thyroid hormone and thyroid tumor,which may provide new direction to the diagnosis and treatment for thyroid diseases.

Key words:Thyroid diseases; Copper; Copper enzymes

收稿日期：2014-01-08修回日期：2014-09-28编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.010

中图分类号：R446.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)06-0986-03