基于Treg细胞抑制的中医抗肿瘤作用研究

魏玉林，王淑美*，颜维仁

(1.重庆医科大学 中医药学院，重庆 400016；2.重庆医科大学 中医药研究室，重庆 400016；3.重庆医科大学附二院 肿瘤科，重庆 400010)



基于Treg细胞抑制的中医抗肿瘤作用研究

魏玉林1，2，王淑美1，2*，颜维仁3

(1.重庆医科大学 中医药学院，重庆 400016；2.重庆医科大学 中医药研究室，重庆 400016；3.重庆医科大学附二院 肿瘤科，重庆 400010)

目的：探究中医是否可以通过下调Treg细胞的数量而对肿瘤治疗起到增效作用。方法：从中国知网、Pubmed等数据库中收集整理国内外相关文献，综述并分析Treg细胞与肿瘤的关系以及中药、针刺、艾灸等中医治疗手段对调节性T细胞的作用。结果：Treg细胞与肿瘤免疫逃逸密切相关，在肿瘤的发生、发展过程中起着极为重要的作用，中医治疗可通过下调Treg细胞的数量、活性等避免肿瘤细胞的免疫逃逸，提高机体免疫力。结论：中医可通过下调Treg细胞数量而发挥抗肿瘤作用。

中医；调节性T细胞(Treg)；抗肿瘤作用

恶性肿瘤是严重危害人类健康，甚至危及生命的疾病，其发病率、死亡率逐年上升。目前癌症治疗方式主要有手术、放疗、化疗、分子靶向治疗、免疫治疗和中医药治疗等。

中医治疗不仅可减轻放疗、化疗等给机体带来的损害，还可通过提高机体免疫力，有效防止肿瘤的复发及转移，从而提高患者生存质量，延长生存期。Treg细胞是指能识别靶细胞主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)分子所提呈的T细胞受体(T cell receptor，TCR)-抗原肽，并发挥一定免疫抑制功能的T细胞。Treg细胞在肿瘤的发生、发展过程中有着重要的临床意义，其具有高度免疫抑制功能，可下调机体的抗肿瘤免疫反应[1]。本研究对Treg细胞与肿瘤之间的关系以及中医治疗对Treg细胞的影响进行综述。

1 Treg细胞与肿瘤的关系

在肿瘤发生发展过程中，机体的免疫系统经常处于一种免疫抑制状态。自1995年日本学者Sakaguchi等[2]首次报道CD4+CD25+调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)具有低反应性和免疫抑制功能后，越来越多的专家学者对此进行了实验研究。淦勤[3]实验研究发现，原发性肝癌患者术前外周血CD4+CD25+调节性T细胞与对照组(健康体检者组)比较显著升高(P<0.05)；而原发性肝癌患者外周血CD4+CD25+调节性T细胞在术后较术前显著降低(P<0.05)；术后外周血CD4+CD25+Treg细胞比例与对照组比较无显著性差异，提示CD4+CD25+Treg细胞与原发性肝癌的发生、发展密切相关。卢永刚等[4]实验发现，大肠癌患者区域转移淋巴结中Treg表达明显增加，并且部分由其合成的血清TGF-β和IL-10水平相应升高，表明Treg对大肠癌患者机体抗肿瘤免疫产生了一定的抑制效应，而细胞因子TGF-β及IL-10在这一效应中可能起关键作用。张倩等[5]研究发现，Treg细胞可能具有促进非霍奇金淋巴瘤(NHL)发病及疾病进展的作用。

DC细胞、NK细胞、CIK细胞等免疫细胞在机体的抗肿瘤作用方面发挥着巨大作用，然而这些抗肿瘤免疫细胞不同程度地受到Treg细胞的抑制，影响机体抗肿瘤作用的发挥。张家丽等[6]研究发现，Treg细胞数量与不成熟的DC细胞数量呈正相关，而成熟的DC细胞才具有较强的抗原提呈能力，肿瘤细胞的识别主要依赖其抗原提呈功能的发挥，可见Treg细胞可能通过抑制DC细胞成熟，从而降低机体的抗肿瘤作用。赵霞等[7]研究发现，外周血CD4+CD25+CD127-Treg细胞(调节性T细胞的分子表面特异性标志)比例与NK细胞比例变化呈负相关，提示肿瘤细胞一方面高表达调节性T细胞，控制自身免疫反应，导致机体对肿瘤产生免疫耐受；另一方面抑制NK细胞介导的天然免疫，逃避抗肿瘤免疫反应，双重作用降低肿瘤患者免疫功能，促进肿瘤发展。刘爱华等[8]实验发现，DC-CIK细胞是一种具有较强体内抗肿瘤作用的免疫活性细胞，CD4+CD25+T细胞对DC-CIK细胞具有免疫抑制功能，去除CD4+CD25+T细胞，可增强机体的抗肿瘤作用。

以上研究均显示Treg细胞与肿瘤的发生、发展密切相关，其可以通过多种机制帮助肿瘤细胞逃避机体的免疫监视，从而阻碍肿瘤细胞凋亡。可见有效抑制Treg细胞就能降低肿瘤的免疫逃避能力，提高手术、放化疗、免疫治疗等方式治疗肿瘤的效果。

2 中药对Treg细胞的作用

2.1 单味中药对Treg细胞的抑制作用

红景天为景天科植物大花红景天的干燥根和根茎，具有扶正固本、益气养血、滋阴益肺之功效。张敏等[9]将小鼠Lewis肺癌移植瘤模型随机分为三组：红景天提取物(SRR)组、紫杉醇(paclitaxel，PTX)阳性对照组和PBS组进行实验研究，结果提示SRR可能通过下调肿瘤组织中CD4+CD25+Treg的比例、Foxp3和TGF-βmRNA的表达，增强机体的抗肿瘤免疫应答。

薏苡仁为禾本科植物薏苡的干燥成熟种仁，具有解热镇痛、抗肿瘤、提高机体免疫力等功效，其抗肿瘤作用是这些年研究最为深入的。尹震宇等[10]研究了薏苡仁酯对30例80岁以上老年恶性肿瘤患者治疗前后外周血Treg占总CD4+T细胞的比例和IL-2 mRNA的影响，结果提示薏苡仁酯可能通过下调IL-2分泌和Treg数目解除免疫抑制而发挥抗肿瘤作用。

甘草为豆科植物甘草、胀果甘草、光果甘草的根及根茎，具有补脾益气、祛痰止咳、缓急止痛、清热解毒、调和诸药之功效。现代研究发现从甘草中提取的活性成分甘草多糖具有调节机体免疫及抗肿瘤等作用。LI XIAO BING等[11]建立H22荷瘤小鼠模型，观察甘草多糖对模型小鼠调节性T细胞及脾淋巴细胞转化率的影响，结果发现甘草多糖可能通过降低荷瘤小鼠Treg细胞的比例及提高脾淋巴细胞转化率，从而发挥抗肿瘤免疫调节作用。

2.2 复方中药对Treg细胞的抑制作用

肺积方为施志明教授临床治疗肺癌的常用方，适用于气阴两虚肺癌患者的治疗，主要由生黄芪、茯苓、白术、沙参、麦冬等益气滋阴中药组成。杨国良等[12]研究发现，肺积方联合化疗具有抗Lewis肺癌移植小鼠肿瘤生长的作用，该作用可能与其下调CD4+CD25+Treg细胞含量有关。

源自张子和《儒门事亲》的葛根散，主要由甘草、干葛花、葛根、缩砂仁、贯众等组成，主治酒毒内蕴。唐东昕等[13]研究发现，葛根散可能通过减少肝脏微环境中Treg细胞数量、改善肝脏微环境中的免疫抑制状态，从而起到减少结直肠癌肝转移的作用。

藤龙补中汤是以解毒健脾立法的中药复方，主要由藤梨根、龙葵、蛇莓、白术、茯苓、薏苡仁、半枝莲、槲寄生组成，具有促进大肠癌细胞凋亡、细胞衰老，增强化疗对大肠癌的疗效等作用。胡兵等[14]实验研究发现，藤龙补中汤可降低晚期大肠癌患者Tregs细胞数量以及相关细胞因子IL-10、TGF-β的水平，从而改善大肠癌患者免疫功能状态。

艾迪注射液由斑蝥、人参、黄芪、刺五加4味中药制成，具有清热解毒、破瘀散结之功效，主要用于治疗原发性肝癌、直肠癌、肺癌、恶性淋巴瘤等疾病。张卫等[15]将86例晚期肺癌患者随机分为艾迪治疗组(52例)和非艾迪治疗组(34例)，并以健康志愿者作为对照组进行实验，结果发现艾迪注射液能降低晚期肺癌患者外周血淋巴细胞凋亡率；下调CD4+CD25+T细胞的数量，可能有改善晚期肺癌患者免疫抑制状态的作用。

3 针灸对Treg细胞的作用

针灸是中国特有的一种治疗疾病的手段，它是一种“内病外治”的医术。灸法、刺法、艾灸都包含其中，主要有舒经活络、调和阴阳、扶正祛邪等功效。近年来大量研究表明，针灸不仅可减轻放、化疗所带来的各种毒副反应、提高患者生存质量，还可提高机体免疫力、抑制肿瘤再生、延长患者生存期，是一种辅助治疗肿瘤的有效方法。

刘志丹等[16]将48只小鼠随机分为电针治疗组、艾灸治疗组、肿瘤对照组、正常对照组(每组各12只)进行实验研究，结果发现针灸治疗可通过下调荷瘤小鼠CD4+CD25+Treg细胞体外增殖能力而降低Treg细胞的免疫抑制功能。裴建等[17]研究发现，针灸治疗不仅对移植性实体瘤小鼠CD4+CD25+Treg细胞数目、CD4+CD25+Treg/CD4+T比值起到调节作用，还能下调移植性实体瘤小鼠CD4+CD25+Treg细胞JAK1、STAT5a、STAT5b mRNA和蛋白表达，从而改变移植性实体瘤小鼠的免疫抑制状态。刘平[18]等研究发现，长期艾烟干预可通过下调大鼠外周血中CD4+CD25+Treg细胞在CD4+T细胞中的比例，从而增强机体免疫力。化脓灸又名疤痕灸，属于中医针灸直接灸的一种，吴焕淦等[19]研究发现，化脓灸可能通过下调CD4+CD25+Treg细胞数量及提高NK细胞水平，从而发挥抗肿瘤作用。

4 结语

综上所述,Treg细胞与肿瘤免疫逃逸密切相关，在肿瘤的发生、发展过程中起着极为重要的作用，其通过下调Treg细胞的数量、活性等避免肿瘤细胞的免疫逃逸，提高机体免疫力，增强各种抗肿瘤治疗方式的疗效。中医治疗具有下调肿瘤组织中CD4+CD25+Treg比例、Foxp3和TGF-βmRNA的表达[9]，下调IL-2分泌和Treg数目解除免疫抑制[10]，降低Tregs细胞数量以及相关细胞因子IL-10、TGF-β水平[14]，下调荷瘤小鼠CD4+CD25+Treg细胞体外增殖能力[16]，提高NK细胞水平等作用[18]。中医可通过中药、针刺、艾灸等多种方式下调Treg细胞数量、活性等，从而对手术、放疗、化疗、免疫疗法起到增效作用，更好地杀伤肿瘤细胞，促进肿瘤患者康复。对于中医通过抑制调节性T细胞发挥抗肿瘤作用的机理，还有待进一步研究和验证。

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(责任编辑：宋勇刚)

Effects of Traditional Chinese Medicine on Antitumor by Downregulating Treg Cells

Wei Yulin1,2, Wang Shumei1,2 *, Yan Weiren3

(1.Traditional Chinese Medicine College,Chongqing Medical University,Chongqing 400016，China;2.The Lab of Traditional Chinese Medicine Sciences,Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China;3.Medical Oncology, the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University , Chongqing 400010,China)

Objective:To investigate whether traditional Chinese medicine has positive effect on anti-tumor by downregulating Treg cells.Methods:This study collects the related literature at home and abroad of traditional Chinese medicine on tumor from Chinese HowNet and PubMe, then analysis and review the relationship between Treg cells and tumor as well as the effects of traditional Chinese medicine, acupuncture, moxibustion et.al on regulatory T cells.Results:Treg cells is related to tumor immune escape,it plays an extremely important role in the occurrence and development of tumors , Chinese medicine treatment could down-regulate Treg cells to avoid tumor immune escape and improve the immunity of patients.Conclusion:Traditional Chinese medicine can exert antitumor effect by downregulating the expression of Treg cells.

Traditional Chinese Medicine;Treg Cells; Antitumor;Activity

2015-03-02

魏玉林(1990-)，女，重庆医科大学硕士研究生，研究方向为中医肿瘤学。

王淑美(1969-)，女，博士，重庆医科大学副教授，硕士生导师，研究方向为中医肿瘤临床及抗肿瘤中药药理。E-mail：Winna 968@sina.com

R273

A

1673-2197(2015)12-0052-03

10.11954/ytctyy.201512024