小儿泌尿系结石的病因分析及研究进展

吴　瑕(综述)，张碧丽(审校)

(天津市儿童医院肾内科，天津 300074)



小儿泌尿系结石的病因分析及研究进展

吴瑕(综述)，张碧丽※(审校)

(天津市儿童医院肾内科，天津 300074)

摘要：小儿泌尿系结石临床表现多样，严重者可导致急性肾衰竭。早期明确病因，可对泌尿系结石的形成进行早期干预。泌尿系结石病因比较复杂，可能为多因素相互作用的结果，目前明确的病因主要有感染、泌尿系统局部解剖结构改变、代谢异常等。随着研究的深入，对泌尿系结石形成的基因研究成为很多学者关注的热点，其中对于维生素D受体的报道较多。

关键词：泌尿系结石；小儿；病因

在泌尿系结石患者中，儿童患者占2%～3%[1]。儿童患者无论在病因还是诊治及预后等方面均与成人有较大的差别，且近来资料表明，儿童泌尿系结石的发生率也有逐年增加的趋势[2]。患儿多因发现血尿、少尿或无尿等症状就诊，若治疗不及时常可合并严重积水致腹部包块就诊。部分病例早期即合并急性肾功能不全或肾衰竭，对儿童危害极大。寻找结石的病因，早期干预，避免及减少结石对儿童的危害、降低复发率等应得到更多医师的关注。小儿具有特殊的肾脏生理和磷酸盐、尿酸盐代谢特点，主要的发病诱因是泌尿系感染、局部解剖结构改变、代谢异常、遗传等自身因素；另外，饮食、环境、药物等社会因素也可增加患结石的风险。现就小儿泌尿系结石的病因及研究进展予以综述。

1社会因素

1.1饮食环境因素饮食环境因素在小儿结石的形成中占非常重要的位置。饮水不足、呕吐腹泻等异常丢失、尿液浓缩，水中矿物质成分过多、部分患儿喜欢饮用含糖分过多的饮料代替饮水，均会促进结石形成。国内外报道的儿童泌尿系结石病例取出的结石经检验多为草酸钙结石[3-4]。钙离子与尿液中过度增加的草酸根离子结合，在生理pH值的环境下形成几乎不溶解的草酸钙结晶[5]。尿草酸的重要来源是从食物中摄取的草酸，有些食物含草酸量较高(如菠菜、茶和花生等)，过多食用可导致草酸摄入过量；而草酸又是人体内甘氨酸代谢及抗坏血酸代谢的终极产物，其唯一代谢途径是经肾脏随尿液排出体外。而导致儿童尿钙增加的原因是原发性高钙尿症及继发性高钙尿症，如Ⅰ型肾小管酸中毒、制动术、饮食摄入钙过多、结节病、利尿剂、不适当抗利尿激素综合征、甲状旁腺功能亢进、库欣综合征、糖皮质激素应用、髓质海绵肾、铅中毒、范可尼综合征、Willison′s病及青年类风湿关节炎等[6]。

1.2药物因素儿童以感染性疾病多见，抗感染药物的应用在临床中并不少见。近年来药物导致结石形成的案例也被大家所认识。所涉及到的药物有头孢曲松、克林霉素、部分病例合并应用清开灵或双黄连注射液，其中头孢曲松占很大比例[7]。头孢曲松不能在体内分解代谢，仅被肠道内细菌转变为无活性代谢产物，以原形排出体外，其中50%～60%经尿液排泄(新生儿70%经尿液排泄)，40%～50%经胆管排泄，故肾脏和胆管中药物浓度较高。从小明等[8]证实，头孢曲松钠等药物形成的结石成分为钙盐，其摩尔比为1∶1。有研究证实，治疗剂量的头孢曲松在尿液中即可以和生理水平的游离钙析出结晶形成结石[9]。另有研究发现，头孢曲松导致结石多为药物大剂量或超剂量应用，且药物浓度偏高，并在较短时间内一次性滴注完毕[10]。Avci等[11]报道，头孢曲松100 mg/(kg·d)静脉输液组与50 mg/(kg·d)肌内注射组尿路结石发生率分别为8.3%和7.4%。另外，头孢曲松在临床多应用于治疗儿童呼吸道、消化道及神经系统感染，患儿多有入量不足及体液异常丢失情况，使循环血容量相对不足，结石成分易于沉积，且儿童摄入钙相对多(如补钙、奶制品的摄入)，也易导致此类结石形成。

2自身因素

2.1感染泌尿系感染可导致结石形成。感染性结石多见于青少年，有研究发现，婴幼儿因泌尿系感染导致结石的概率要高于其他年龄组[12-13]。感染性结石多为磷酸镁胺结石，细菌尿素酶产生氨和二氧化碳，并进一步水解为铵和碳酸盐，导致尿pH>7.2，是此类结石形成的理想条件[14]。临床可见存在明确的泌尿系感染伴结石的患儿，当感染控制后，结石随之消失，可见积极控制感染是治疗结石并预防结石发生的重要因素。另外，临床治疗泌尿系感染时常联合应用维生素C等使尿液酸化的药物，既可降低尿液的pH值，也可降低此类结石的发生。

2.2局部解剖改变泌尿系畸形及功能异常在儿童中发病率较高且多伴局部解剖结构的改变。局部解剖结构改变常见于膀胱输尿管反流、肾盂输尿管结合部狭窄、神经源性膀胱或其他的排尿困难[15]。局部解剖结构改变先天因素居多，也有泌尿系统外伤、正畸术后所致，这些可致反复泌尿系统感染。感染可造成结石形成，结石的形成反过来加重泌尿系统局部结构及功能的异常。故有效地解除局部解剖结构的异常对于结石的形成及患儿生活质量的提高有重要意义。

2.3代谢紊乱代谢紊乱是形成结石的另一个主要原因，约占泌尿系结石患儿的30%以上，甚至有报道这一比例可高达80%[16]。其中以高钙尿症为首，约占40%，而低枸橼酸尿症次之，约占26%[17]。有学者对中国西北地区158例小儿泌尿系结石分析发现，尿代谢异常主要表现为高钙尿和低枸橼酸尿，同时也有部分患儿是高尿酸尿、高草酸尿和低镁尿等，但大部分患儿代谢异常都不是一种物质增多或者减少，其中以高钙+高草酸尿为多见，其次为高钙+低枸橼酸尿和高草酸+低枸橼酸尿[13]。肾小管酸中毒(Ⅰ型)、肝豆状核变性、甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、髓质海绵肾、泌尿系结核等高钙尿症继发因素及特发性高钙尿症均可引起尿钙增加。而上述疾病有些可有明显的临床表现，而有些仅以镜下血尿起病，行尿钙定量检查时才发现。如不早期发现及干预，很有可能是成年后形成结石的潜在因素。

2.4遗传基因有报道，结石患儿发病年龄可低至6个月[18]。小年龄组患儿易合并感染、局部解剖改变和代谢紊乱。但另有研究表明，代谢紊乱与自身基因异常有关，可能是多基因缺陷并相互渗透引起的，如维生素D受体基因、骨桥蛋白基因、降钙素受体基因、钙敏感受体基因、载脂蛋白E、上皮细胞钙黏蛋白多态性及血管内皮生长因子等与泌尿系结石的形成有密切关系，它们之间可能表现为协同作用，也可能表现为拮抗作用[19]。对于有结石家族史的患儿，基因研究可进一步明确病因。有研究发现，钙磷代谢紊乱与泌尿系结石尤其是尿路含钙结石的形成密切相关，而多种基因参与其中，如维生素D受体[20]。维生素D受体为亲核蛋白，广泛存在于骨骼、肾、肠道等体内大多数组织和细胞[21]。维生素D受体调节细胞增殖、分化及肠道中钙的吸收。最近的荟萃分析表明，维生素D受体基因等位基因的变异被看作是泌尿系结石的病因[22]。目前发现，维生素D受体的基因多态性与草酸钙结石有关的基因多态性位点有4个，分别对应限制性内切酶Bsm Ⅰ、Apa Ⅰ、Taq Ⅰ、Fok Ⅰ的酶切位点；与位于DNA序列3′端的 BsmⅠ、 ApaⅠ和TaqⅠ相比较，FokⅠ位于第2外显子区域，对维生素D受体蛋白的结构有一定影响[20]。近期有学者应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析维生素D受体基因FokⅠ位点多态性与维吾尔族小儿尿路结石的关系，结果显示，病例组及对照组维生素D受体基因FokⅠ位点基因型分布差异有统计学意义，基因型Ff占病例组58.1%，明显高于对照组；由此得出，维生素D受体基因FokⅠ位点多态性与维吾尔族小儿尿路结石相关，维生素D受体基因FokⅠ可能作为泌尿系结石的候选基因[17]。

3小结

泌尿系结石的发生是多种因素综合作用的结果。婴幼儿以奶制品摄入为主，且小儿感染性疾病较多，泌尿系解剖结构异常、遗传代谢性疾病多见，所以膳食指导、抗感染药物的合理应用、尿路畸形的筛查及遗传代谢性疾病的早期发现等方面应成为儿科医师关注和研究的重点。另外，随着基因研究的逐渐成熟，了解某一民族小儿泌尿系结石相关基因型及家族变异特点，对于结石形成的早期干预有重要意义。

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Etiology and Research Progress of Children with Urinary UalculiWUXia，ZHANGBi-li.(DepartmentofNephrology,TianjinChildren′sHospital，Tianjin300074，China)

Abstract:The clinical manifestations of children with urinary calculi are varied,which can lead to acute renal failure in severe cases.Early clear etiology can enable early intervention to the formation of urinary calculi.Urinary calculi have complicated causes,which are often the result of interactions of multiple factors,and the main causes which have been clarified are infection,local anatomical structure change of urinary system,and metabolic abnormalities etc.With the development of the research in recent years,the genetic research of urinary stone formation has also become a hot topic,among which the reports on vitamin D receptor are more often seen.

Key words:Urinary calculi; Children; Etiology

收稿日期：2014-11-19修回日期：2015-02-11编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.034

中图分类号：R691.4

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)18-3356-03