醛固酮受体拮抗剂在心力衰竭患者中应用的安全性

戴士鹏(综述)，徐泽升(审校)

(沧州市中心医院心内二科，河北 沧州 061001)



醛固酮受体拮抗剂在心力衰竭患者中应用的安全性

戴士鹏(综述)，徐泽升※(审校)

(沧州市中心医院心内二科，河北 沧州 061001)

摘要：尽管应用醛固酮受体拮抗剂治疗心力衰竭的益处被多个大型临床随机对照试验所证实，并被临床治疗指南所推荐，但仅有一小部分适合应用醛固酮受体拮抗剂治疗的心力衰竭患者应用了这一药物，其部分原因是临床医师对醛固酮受体拮抗剂的主要不良反应——高钾血症和肾功能恶化的担心。该文对醛固酮受体拮抗剂在心力衰竭患者中应用的安全性做一综述，以提高人们对于这类药物的认识。

关键词：心力衰竭；醛固酮受体拮抗剂；安全性

醛固酮受体拮抗剂(aldosterone receptor antagonists，ARA)螺内酯和依普利酮可显著降低心力衰竭患者心血管疾病相关的住院率和病死率，同时也可降低左心室射血分数减少的慢性心力衰竭患者的整体死亡率[1-3]。目前我国及国际心力衰竭指南[4-5]均推荐ARA在慢性心力衰竭伴左心室射血分数降低的患者中应用。尽管心力衰竭患者可从ARA的治疗中显著获益，但在实际临床中，仅有部分适用ARA治疗的患者应用了这一药物，其主要原因是ARA的不良反应[6]。现对心力衰竭患者应用ARA治疗后发生高钾血症、肾功能不全等的情况做一综述。

1高钾血症

1.1ARA与高钾血症正常情况下，通过肾小球滤过的钾离子大约90%在肾小管近段和亨氏袢被重吸收。在肾小管远段和集合管，管腔内钾离子的浓度由在肾小管近段未被重吸收的钾离子和肾小管远段及集合管自分泌的钾离子所决定。钾离子的排出量可被肾素-血管紧张素-醛固酮系统所调控。醛固酮受体激活可导致钾离子排出增加。ARA与醛固酮有类似的化学结构，其与醛固酮竞争与醛固酮受体结合，使醛固酮受体激活减少，钾离子排出减少，导致高钾血症发生。

1.2应用ARA治疗后高钾血症的发生情况应用醛固酮受体拮抗剂治疗的慢性心力衰竭的试验中，高钾血症的发生率为2%~11.8%[1-3]。不同试验对高钾血症的定义不同，其发生率也就不同。randomized aldactone evaluation study(RALES)试验是第1个大规模用于评估ARA——螺内酯对心功能Ⅲ/Ⅳ级心力衰竭患者预后影响的试验，它定义的高钾血症为血钾≥6.0 mmol/L，其高钾血症的发生率为2%，其中安慰剂组有10例、螺内酯治疗组14例，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)[1]。eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study(EPHESUS)试验是用于评估醛固酮受体拮抗剂——依普利酮对急性心肌梗死后并发心力衰竭患者预后影响的随机对照试验，它定义的高钾血症为血钾≥6.0 mmol/L，其高钾血症的发生率为5.5%[2]。eplerenone in pati-ents with systolic heart failure and mild symptoms(EMPHASIS-HF)试验用于评估醛固酮受体拮抗剂——依普利酮对心功能Ⅱ级的心力衰竭伴左心室射血分数降低患者预后的影响，其高钾血症(血钾>5.5 mmol/L)的发生率为11.8%，其中血钾≥6.0 mmol/L的发生率为2.5%[3]。需要指出的是，这3个大型临床试验均无因高钾血症而导致的死亡[1-3]。

相对于大规模的临床随机对照试验，许多观察性或回顾性研究发现：在“真实”临床情况下，心力衰竭患者应用ARA治疗后，高钾血症的发生率较大规模临床试验[1-3]要高。Cruz等[7]研究发现，应用螺内酯治疗的心力衰竭患者，其严重高钾血症(血钾≥6.0 mmol/L)的发生率为14%，是未应用螺内酯治疗的患者的24倍[7]。来自安大略省的研究发现，RALES试验公布后因高钾血症而住院或死亡的患者明显增加[8]。其他研究还发现，在临床中应用ARA治疗的心力衰竭患者高血钾和血肌酐增长的发生率更高[9]。以上研究的结果与RALES试验不同的可能原因为：①它们都是观察性或回顾性研究；②它们包括了与RALES试验不同的人群，与RALES试验相比，这些观察性或回顾性研究中发生高钾血症患者的年龄更大，肾功能更差；③这些研究中，患者应用的药物与RALES试验也存在明显区别，螺内酯应用的剂量普遍大，应用β受体阻滞剂或补钾药物的比例更高。

考虑到ARA治疗心力衰竭的大型临床试验中高钾血症的发生率与一些回顾性或观察性研究不同，Tamirisa等[10]进行了病例对照研究，研究中，螺内酯的适应证和实验室随访与RALES试验完全相同。研究发现，与基线相比，应用螺内酯治疗的心力衰竭患者血钾水平增长显著，但严重高钾血症的发生率仅为1.6%，与RALES试验的结果相似。因此认为，在恰当的实验室监测下，螺内酯在心力衰竭患者中的应用是安全的。存在发生高钾血症危险因素的人群应用螺内酯治疗，密切监测可显著降低严重高钾血症的发生率。在心力衰竭门诊完成的ARA治疗，其高钾血症的发生率为4%~6%，与大规模临床试验中高钾血症的发生率相似[11]。

RALES试验分析高钾血症发生的独立危险因素包括：慢性肾病、基线较高的血钾水平、痛风、心功能差、应用高剂量的ARA，同时应用干扰钾排泄的药物(例如非甾体消炎药、肝素或低分子肝素)[12]。EPHESUS试验发现，预测高钾血症的独立危险因素包括：肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73 m2)、基线血钾>4.3 mmol/L、糖尿病以及使用抗心律失常药物[13]。

1.3低钾血症虽然高钾血症是ARA治疗心力衰竭时所讨论的主要方面，但是低钾血症同样重要。研究发现，心力衰竭患者低钾血症的发生与死亡率的增加密切相关[14-15]。EPHESUS试验中，依普利酮组低钾血症的发生率为8.4%，安慰剂组为13.1%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)[2]。在EMPHASIS-HF试验中，依普利酮组低钾血症的发生率为7.5%，安慰剂组为11%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)[3]。因此，通过阻止低钾血症的发生能否改变应用ARA治疗的心力衰竭患者的临床预后还需进一步研究。

2肾功能不全

ARA所致的暂时性血浆肌酐和尿素氮升高主要与过度利尿、有效血容量不足、肾小球滤过率下降有关。采用ARA治疗的心力衰竭患者其血肌酐的改变相对较小[16]。RALES试验中，血肌酐增加4.4~8.8 μmol/L，EPHESUS试验增加5.2 μmol/L，EMPHASIS-HF试验增加7.9 μmol/L[1-3]。回顾研究发现，应用ARA治疗的心力衰竭患者中肾功能恶化的发生率为8.9%，安慰剂组为1.6%[17]。然而，不同试验对肾功能恶化的定义不同(如以肾小球滤过率增加25%或血肌酐增加>2.6 μmol/L)，试验数据难以解释[1-3]。

来自非心力衰竭患者的数据可能会减少对ARA相关肾功能恶化事件的担心。醛固酮与高血压和糖尿病患者肾脏疾病的发生、发展相关[18]。依普利酮和螺内酯均可减少2型糖尿病和慢性肾病患者的蛋白尿[19]。众所周知，蛋白尿是肾功能的一个标志，但这一发现是否改善2型糖尿病和慢性肾病患者的预后仍有待进一步研究。

综合以上推测，患者血肌酐水平的升高和微量白蛋白尿的减少表明ARA可减少肾小球内的压力，因此从长期来看，其对肾脏可起到保护作用。一项关于ARA治疗慢性肾脏疾病的荟萃分析发现，ARA可显著降低糖尿病或非糖尿病肾病患者的蛋白尿，但对肾功能并无改善作用[20]。因此，ARA可能与血管紧张素转换酶抑制类药物一样，短期应用损害肾脏，但中长期应用可对肾脏产生有益作用。

3拮抗雄性激素的作用

螺内酯和依普利酮两者存在药理学区别，但均可改善心力衰竭患者的预后，因此其药理学区别与患者预后的改善无关，但与患者的耐受性相关[21]。螺内酯为非选择性的ARA，它可同时与雄激素和孕酮受体结合，产生拮抗雄性激素的作用。临床可表现为男性乳房发育和乳房疼痛，女性乳房疼痛和月经不规律。依普利酮是螺内酯的衍生物，其避免了螺内酯与雄激素和孕酮受体结合所产生的拮抗雄性激素的副作用。在RALES试验中，螺内酯相关男性乳房发育和乳房疼痛的发生率为10%[1]。当患者接受比RALES试验更高剂量的螺内酯治疗时，男性乳房发育和乳房疼痛的发生率更高。在应用依普利酮治疗的EPHESUS和EMPHASIS-HF试验中，依普利酮组患者男性乳房发育和乳房疼痛的发生率分别为0.5%和0.7%，与安慰剂组比较差异无统计学意义[2-3]。因此对于应用螺内酯治疗产生乳房发育和乳房疼痛的患者，可应用依普利酮治疗。

4腹泻

曾有关于应用螺内酯治疗心力衰竭后发生腹泻的报道[22]。螺内酯治疗中腹泻的发生可能与螺内酯抑制胃肠道Na+-K+交换有关。严重腹泻可使心力衰竭患者并发急性肾功能衰竭的风险增加，因此在开始螺内酯治疗后，如患者发生腹泻，应停用螺内酯治疗。

5小结

心力衰竭患者应用ARA治疗增加了高钾血症和肾功能恶化的风险，但心力衰竭患者从ARA治疗中的获益远远大于风险。ARA安全应用于心力衰竭患者的条件如下：①根据心力衰竭指南建议，心力衰竭患者应从小剂量开始应用ARA，根据血钾和血肌酐的变化谨慎调整ARA用量[4]；②在应用ARA治疗心力衰竭的过程中，密切监测患者血钾和肾功能；③对存在发生高钾血症的高危人群，应进一步加强监测。

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Safety of Aldosterone Receptor Antagonists in Heart FailureDAIShi-peng,XUZe-sheng. (DepartmentTwoofCardiology，CangzhouCentralHospital，Cangzhou061001，China)

Abstract：Although the benefits of aldosterone receptor antagonists have been confirmed with multiple randomized,controlled studies and recommended by heart failure guideline,only a fraction of the patients with heart failure who are eligible for the indications receive this medication.This maybe,in part,concerns of adverse events-hyperkalemia and deteriorated renal function known to occur with using of these drugs.Here is to make a review of the safety of aldosterone receptor antagonists in heart failure，in order to improve the knowledge of this kind of drugs.

Key words:Heart failure； Aldosterone receptor antagonist； Safety

收稿日期：2014-11-17修回日期：2015-01-28编辑：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.033

中图分类号:R541.6

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)18-3354-03