心搏骤停后综合征患者急性肾损伤研究进展

张　迪(综述),周青山(审校)

(武汉大学人民医院重症医学科，武汉 430060)



心搏骤停后综合征患者急性肾损伤研究进展

张迪(综述),周青山※(审校)

(武汉大学人民医院重症医学科，武汉 430060)

摘要：心搏骤停后综合征是心搏骤停自主循环恢复后的一种独特而复杂的病理生理过程，它包括心搏骤停后脑损伤；心搏骤停后心脏功能障碍；全身性缺血/再灌注损伤；持续性促病理因素。急性肾损伤是住院患者非常常见和严重的一种并发症。缺血/再灌注是导致心搏骤停后综合征患者出现急性肾损伤的主要原因，其治疗主要包括控制体温、早期血流动力学优化、肾脏替代治疗等。

关键词：心搏骤停后综合征；急性肾损伤；缺血/再灌注

心搏骤停是严重危害公众健康的一个社会问题。尽管现代心肺复苏技术较过去有很大进步，心搏骤停患者自主循环恢复率大大增加，然其病死率仍居高不下，其主要原因在于心搏骤停经有效心肺复苏自主循环恢复后，因缺血/再灌注损伤出现多个重要器官功能紊乱或障碍。美国心脏协会将此种独特而复杂的病理生理过程命名为“心搏骤停后综合征(post-cardiac arrest syndrome，PCAS)”。近年来研究显示，近50%的PCAS患者发生急性肾损伤，肌酐的改变与患者预后相关[1]。现对心搏骤停后综合征患者急性肾损伤研究进展予以综述。

1心搏骤停后综合征

1.1心搏骤停后综合征的定义早在1972年，Negovsky[2]就认识到心搏骤停心肺复苏自主循环恢复是全身缺血/再灌注损伤的病理生理状态，称之为复苏后综合征(post-resuscitation syndrome，PRS)。继而在1988年，他进一步阐述了“复苏后综合征”这一概念，认为其是机体经过心搏骤停打击后出现的一种特殊病理生理状态，是独立的一种疾病类型[3]。这一观点得到复苏界的认同，并针对其发病机制及治疗开展了大量的临床和实验研究。2008年国际相关临床与基础研究领域的专家们对心搏骤停患者恢复自主循环后的病理生理特点、治疗、预后进行了概要阐述，并就此提出了新概念“心搏骤停后综合征”，它是一种独特而复杂的病理生理过程，意指患者在心搏骤停后重新恢复自主循环时即预示着之前复苏行为的结束，但同时也是另外一个更加复杂的复苏阶段的开始[4]。

1.2心搏骤停后综合征的病理生理学特点PCAS是一个独特而复杂的病理变化过程，它所引起的广泛的器官损伤，主要归纳为：心搏骤停后脑损伤；心搏骤停后心脏功能障碍；全身性缺血/再灌注损伤；持续性促病理因素[4]。

1.2.1心搏骤停后脑损伤脑组织的易损性源于对缺血耐受力差和再灌注损伤反应，其中后者的损伤可能更大，其损伤机制复杂，包括自主循环会复活神经元兴奋毒性、钙内稳态机制紊乱、自由基生成、病理性蛋白酶级联反应以及细胞死亡通路激活等[5-6]。在心搏骤停期可能发生血管内血栓形成，损伤脑的灌注和微循环。在自主循环恢复后脑灌注压升高和脑血管自主调节能力受损可使脑血流量增高导致一过性脑水肿[4]。另外，心搏骤停后出现的发热、癫痫、高血糖和高钠血症等都可能导致不良的神经预后[7-9]。

1.2.2心搏骤停后心功能障碍心功能不全是院内外PCAS患者生存率降低的危险因素之一。自主循环恢复后心率及血压波动与局部及循环中儿茶酚胺升高有关，其心肌并不是持久性损害或梗死，而是心肌顿抑现象[10]。近年来的研究表明，心肌顿抑与氧自由基增多、钙超载、能量代谢障碍、微血管痉挛及炎性因子的释放等机制有关[11-12]。另外，心肌功能障碍与细胞凋亡的发生存在一定的时间同步性，凋亡很可能参与心肌细胞的损伤进展[13]。

1.2.3全身性缺血/再灌注损伤及持续性促病理因素心搏骤停后自主循环恢复，躯体的缺血/再灌注反应激活免疫与凝血系统，进而产生全身炎症反应综合征、血液高凝状态、肾上腺功能受抑、组织氧供/氧需受损、感染易患性增高、酸碱失衡与水电解质紊乱、应激性溃疡和肠出血、高血糖、多器官功能衰竭等，与严重脓毒症有类似之处[14]。

2心搏骤停后急性肾损伤

2.1急性肾损伤诊断标准急性肾损伤由急性肾衰竭发展而来，因后者缺乏公认的诊断标准，且“衰竭”容易理解为功能完全丧失，不如“损伤”更能体现从早期到晚期的病理生理变化，故近年由国际上肾脏病和重症医学的专家们组成的专家组达成广泛共识：建议使用急性肾损伤替代急性肾衰竭，并尝试予以急性肾损伤统一的量化标准。2002年，急性透析质量指导组制订了“RIFLE”分层诊断标准，将急性肾损伤分为风险期(Risk of renal dysfunction)、损伤期(Injury to the kidney)、衰竭期(Failure of kidney function)、失功能期(Loss of kidney function)和终末期肾病期(End-stage renal disease)五期[15]。2005年急性肾损伤网络在荷兰阿姆斯特丹达成了新的急性肾损伤共识，急性肾损伤的诊断标准为：肾功能在48 h内突然减退，表现为血肌酐升高≥26.4 μmol/L；或血肌酐较基础值升高50%以上；或尿量减少[尿量<0.5 mL /(kg·h)，时间超过6 h][16]。

2.2PCAS急性肾损伤流行病学特点及预后急性肾损伤是住院患者非常常见和严重的一种并发症。国外研究显示，住院患者急性肾损伤发病率为1.92%(558 032/29 039 599)，在老人、男性、黑色人种以及慢性肾脏疾病、心肺功能不全、脓毒症、心脏手术后的患者中更常见[17]。患者入住重症监护病房(intensive care unit，ICU)期间急性肾损伤的发病率约为35.3%(191/544)，发生急性肾损伤的患者病死率远高于未发生急性肾损伤的患者，ICU病死率随急性肾损伤分级加重而呈线性增长的趋势[18]。随着新的急性肾损伤诊断标准的提出，急性肾损伤在PCAS患者中更常见。近年来研究显示，近40.5%(15/37)的PCAS患者发生急性肾损伤[19]，肌酐的改变与患者预后相关，最初24 h内血清肌酐下降2 mg/L或者更多预示着良好的预后，若肌酐值不变甚至逐渐上升则预后不良[1]。心搏骤停时因严重的缺血、缺氧、酸中毒以及各种氧自由基和炎性细胞因子的释放，造成组织细胞损伤，出现包括脑、心、肺、肾、肝、胰腺等全身多个重要器官功能紊乱或障碍[20]，受累器官越多，患者病死率越高[21]。合并急性肾损伤时会出现脑水肿、肺水肿、全身性水肿、高血压、心力衰竭、电解质紊乱等并发症，加重心搏骤停后脏器功能损害。随着重症监护技术的发展，急性肾损伤病死率逐渐下降，然而急性肾损伤的发病率逐渐增加，可能的原因与住院患者年龄的增加、合并症的增多和发病危险因素增加等有关。

2.3心搏骤停后综合征患者急性肾损伤的机制心搏骤停及其后的再灌注过程中，机体发生强烈的氧化应激、炎症反应和细胞凋亡等一系列相互关联、极其复杂的病理生理过程。缺血/再灌注是导致急性肾损伤的主要原因，其发生机制与氧自由基的产生、血管内皮的变化、细胞凋亡和全身炎症反应等因素密切相关[22]。在缺血/再灌注动物模型中观察到肾小管上皮细胞和内皮细胞损伤、细胞凋亡[23-24]。研究发现，心搏骤停恢复自主循环犬出现急性肾功能减退以及可逆和不可逆的形态改变，肾脏的菊糖清除率较非心搏骤停犬低，且肾脏的皮质和髓质肾小管细胞胞质空泡化，再生，炎症、钙化，甚至出现管型[25]。

脓毒症是ICU患者发生急性肾损伤重要的病因。国外有研究报道，47.5%(833/1753)的ICU患者急性肾损伤与脓毒症有关[26]。国内的一项流行病学研究亦证实脓毒症和肿瘤是患者发生急性肾损伤的高危人群，存在心力衰竭、脱水或使用肾毒性抗生素的脓毒症患者更易出现急性肾损伤[27]，内毒素、炎性介质的激活及微血管内皮损伤在其发病机制中起着重要的作用[28]。

在所有急性肾损伤中，由于原发病加重或某些医源性因素导致的医院获得性急性肾损伤占有不可忽视的地位，它导致是危重症患者死亡的主要原因之一。常见的肾毒性药物有氨基糖苷类抗生素、造影剂、两性霉素B、化疗药物等。甘露醇作为渗透性脱水剂，在全世界范围内被广泛地应用于各种脑水肿患者，目前也应用于PCAS患者。近年来陆续有静脉滴注大剂量甘露醇致急性肾衰竭的报道，其机制可能为大剂量甘露醇在体内堆积，直接引起肾血管收缩，肾血管及肾小管细胞膜通透性改变，肾小管上皮细胞肿胀，肾小管闭塞，且甘露醇引起血管内大量脱水，有效血容量减少等，进而导致肾小球滤过率下降[29]。

3治疗进展

心搏骤停后综合征是造成心搏骤停后患者死亡的主要原因，近年已成为心肺复苏与心血管急救学界关注的一个焦点。既往心搏骤停后的处理流程包括：尽早进行心肺复苏、快速除颤、基础和高级生命支持等[30]。《2010年美国心脏协会心肺复苏及心血管急救指南》[31]将综合的心搏骤停后治疗列入美国心脏协会心血管急救成人生存链中第5个新环节。心搏骤停后急性肾损伤主要由缺血/再灌注引起，对于此过程潜在的治疗包括控制体温、早期血流动力学优化、肾脏替代治疗等。

目前国内外专家对于亚低温用于心跳骤停后的脑复苏治疗已达成共识，而亚低温对于心搏骤停后肾脏是否具有保护作用的研究还比较少。Zager等[32]曾在大鼠双肾热缺血40 min 再灌注模型上进行了亚低温的实验研究，以再灌注24 h后的肾功能和肾小管坏死程度为评价指标，结果提示再灌注早期给予亚低温对缺血/再灌注损伤肾有保护作用，但如果延迟至再灌注后1 h给予亚低温则失去保护作用。再灌注时亚低温的肾保护作用是通过抑制肾缺血/再灌注时肾组织脂质过氧化物升高，增加自由基清除剂的活力，防止Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活力的降低，抑制磷脂酶A2的活性升高而实现的[33]。

在有创血流动力学监测的情况下用血管扩张剂或血管收缩剂。根据急性透析质量指导组(acute dialysis quality initiative group，ADQI)2004年在意大利举行会议提出的临床建议，必须避免低血压，维持心排血量、平均动脉压和血管容量以保证肾灌注有利于肾功能恢复，当需要血管加压药逆转全身性血管扩张时首选去甲肾上腺素[34]。对于低血容量患者，研究显示羟乙基淀粉较晶体液扩容更易造成患者急性肾损伤，且增加肾脏替代治疗比例。

肾脏替代治疗是通过血液滤过器模仿肾小球滤过功能，将血液中的水，电解质及部分代谢废物消除，从而快速纠正体内水、电解质紊乱和酸碱失衡以及稀释性低蛋白血症，消除部分细胞因子或炎性介质，迅速改善临床症状，缓解病情。对于PCAS患者，肾脏替代治疗可以稳定血流动力学，减轻心脏负荷，减轻脑水肿和肺水肿。

另外，目前有研究证实高压氧治疗可以抑制中心粒细胞β2整合素的黏附，从而保护缺血/再灌注损伤的脑、肺、心、肝等多个脏器[35]。高压氧可以减少肿瘤坏死因子α的生成和防止组织脂质过氧化，减轻炎症反应，对缺血/再灌注损伤肾脏也起到保护作用[36-37]。

4结语

心搏骤停后综合征是一个独特而复杂的病理变化过程，多个脏器受到损害，是导致很多心搏骤停自主循环恢复患者死亡的主要原因，因此复苏后的高级生命支持治疗尤为重要。最优化的心脏骤停后治疗应该是资源密集型的，在多种模式协同的集束化治疗基础上拟定的一套综合性、组织性、多学科性的治疗方案，包括进入ICU进行监护、各部门协同管理、综合有效治疗等，只有这样才能尽可能改善心搏骤停后急性肾损伤患者的预后。

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《医学综述》荣获“RCCSE中国核心学术期刊(A-)”

在第四届《中国学术期刊评价研究报告 (武大版)(2015-2016) 》中，《医学综述》被评为“RCCSE中国核心学术期刊(A-)”。

Research Progress of Acute Kidney Injury of Patients with Post-Cardiac Arrest SyndromeZHANGDi,ZHOUQing-shan.(DepartmentofCriticalCareMedicine,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China)

Abstract:Post-cardiac arrest syndrome is a unique and complex pathophysiological process after the return of spontaneous circulation when cardiac arrest occurs.It includes post-cardiac arrest brain injury,post-cardiac arrest myocardial dysfunction,systemic ischemia-reperfusion response and persistent precipitating pathology.Acute kidney injury is a very common and serious complication in hospitalized patients.Ischemia-reperfusion is the main cause of acute kidney injury in patients with post-cardiac arrest syndrome.The treatment includes:therapeutic hypothermia,early hemodynamic optimization,renal replacement therapy and so on.

Key words:Post-cardiac arrest syndrome; Acute kidney injury; Ischemia-reperfusion

收稿日期：2015-01-06修回日期：2015-04-27编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.038

中图分类号：R45

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)21-3950-03