给药对象特征对医药用途发明权利要求的影响——以百时美施贵宝公司与正大天晴公司专利纠纷一案为例

王冬

（国家知识产权局专利复审委员会医药生物申诉一处，北京100190）

给药对象特征对医药用途发明权利要求的影响
——以百时美施贵宝公司与正大天晴公司专利纠纷一案为例

王冬*

（国家知识产权局专利复审委员会医药生物申诉一处，北京100190）

给药对象等给药特征对医药用途发明权利要求是否具备限定作用，在新颖性和创造性评判时是否予以考虑，一直存在不同见解。通过对百时美施贵宝公司与正大天晴公司专利纠纷一案的缘由、审理过程进行介绍，并对其中所涉及的问题进行分析，探讨给药对象特征对医药用途发明权利要求的影响。

给药对象；给药特征；医药用途发明；权利要求

2014年12月26日，最高人民法院就百时美施贵宝爱尔兰控股公司（简称百时美施贵宝公司，即BMS公司）与正大天晴药业股份有限公司（简称正大天晴公司）以及专利复审委员会之间有关第200510128719.4号、名称为“低剂量艾替开韦制剂及其应用”的发明专利权无效行政纠纷一案，作出行政裁定，驳回了BMS公司的再审申请，认可了北京市高级人民法院的判决，由此，BMS公司与正大天晴公司之间的专利纷争暂告结束。本文通过对此案的缘由、审理过程进行介绍，并对其中所涉及的问题进行分析，探讨给药对象特征对医药用途发明权利要求的影响。

1 首仿药引发纷争

BMS公司与正大天晴公司争议专利中涉及的艾替开韦（entecavir，也称恩替卡韦）为环氧羟碳脱氧鸟苷，是一种能有效抑制乙型肝炎（简称乙肝）病毒（HBV）复制的脱氧鸟苷类似物，具有较强的抗HBV作用，副作用小，临床耐药发生率低。该药由BMS公司自主研发，2005年3月获美国FDA批准上市，2005年在中国完成了上市前的临床验证，并于2005年11月被国家食品药品监督管理总局（SFDA）批准在中国上市，商品名为“博路定”[1]。国内22个城市样本医院数据显示，“博路定”2013年的销售额达6.46亿元，占据了70.1%的市场份额，较同期增长23.0%；而从2006—2013年的销售趋势来看，其复合增长率为51.0%，销售额由2006年的3 615万元增长到2013年的6.46亿元，增长近18倍[2]。

2010年，正大天晴公司在国内推出恩替卡韦的首仿药物“恩替卡韦分散片”，商品名为“润众”[3]。国内22个城市样本医院数据显示，“润众”2013年的销售额为2.14亿元，占据23.2%的市场份额，较同期增长率为47.0%；而从2010—2013年的销售趋势来看，其复合增长率为177.9%，销售额由2010年的997万元增长到2013年的2.14亿元，增长近21倍[2]。

源于对市场地位的担忧，2011年4月，BMS公司发起了对正大天晴公司的专利侵权诉讼，认为正大天晴公司侵犯了其200510128719.4号“低剂量艾替开韦制剂及其应用”的中国发明专利权，而正大天晴公司则在2011年6月，提出了针对该专利权的无效宣告请求，并提交了相应的证据，认为该专利不符合《专利法》及其实施细则的相关规定。

2 无效宣告请求案审理过程

该专利授权公告文本包括10项权利要求，在正大天晴公司对其提出无效宣告请求后，专利权人对权利要求书进行了修改，修改后的权利要求书包括3项权利要求，具体如下：

“1、艾替开韦用于制备口服给药每日1次用于治疗成人患者乙肝病毒感染的片剂或胶囊形式的药物组合物的用途，其中所述药物组合物含有0.5 mg黏着于可药用载体基质上的艾替开韦，其中聚维酮用作黏性物质。并且所述药物组合物是通过包括下述步骤的方法制备：（a）将艾替开韦和聚维酮溶于溶剂中，其中所述溶剂是水或调节过pH的水；（b）将步骤a所得溶液喷雾到同时运动着的载体基质上；（c）干燥步骤b所得包衣艾替开韦的载体基质，以除去所述溶剂；（d）将步骤c所得干燥的包衣艾替开韦的载体基质与其他所需成分混合制成所述药物组合物。

2、艾替开韦用于制备口服给药每日1次用于治疗成人患者乙肝病毒感染的片剂或胶囊形式的药物组合物的用途，其中所述药物组合物含有1.0 mg黏着于可药用载体基质上的艾替开韦，其中聚维酮用作黏性物质。并且所述药物组合物是通过包括下述步骤的方法制备：（a）将艾替开韦和聚维酮溶于溶剂中，其中所述溶剂是水或调节过pH的水；（b）将步骤a所得溶液喷雾到同时运动着的载体基质上；（c）干燥步骤b所得包衣艾替开韦的载体基质，以除去所述溶剂；（d）将步骤c所得干燥的包衣艾替开韦的载体基质与其他所需成分混合制成所述药物组合物。

3、艾替开韦用于制备片剂药物组合物的用途，所述片剂组合物含有：0.01%艾替开韦、93.24%微晶纤维素、4.0%交联聚维酮、2.50%聚维酮和0.25%硬脂酸镁，所述百分数是基于质量/质量，并且所述药物组合物的总质量为100 mg。而且所述药物组合物是通过包括下述步骤的方法制备：（a）将艾替开韦和聚维酮溶于溶剂中，其中所述溶剂是水或调节过pH的水；（b）将步骤a的溶液喷雾到同时运动着的微晶纤维素基质上；（c）干燥步骤b所得包衣艾替开韦的微晶纤维素基质，以除去所述溶剂；（d）将步骤c所得干燥的包衣艾替开韦的微晶纤维素基质与其他所需成分混合制成所述药物组合物。”

正大天晴公司向专利复审委员会提交的证据是：

证据1：

Joseph Torres, Stephen Locarnini. Antiviral chemotherapy for the treatment of hepatitis B virus infections[J]. Gastroenterology, 2000, 118: 83-103.

证据2：

BMS-200475 Entecavir. Drugs of the Future, 1999, 24(11): 1173-1177.

其中，证据1为综述文献，其表2是从不同文献收集的若干治疗乙肝药物的相关信息的列表，所记载的各项信息之间不存在必然联系。该表的第5列记载了拉米夫定、泛昔洛韦、阿德福韦双特戊酯和洛布卡韦在临床上的使用剂量，并记载了艾替开韦的口服剂量为0.5～2.5 mg·d-1，但未指明适用对象；第10列指出了艾替开韦的临床试验为Ⅱ期，并未指出剂量范围。此外，证据1在关于“艾替开韦”的文字部分中提及如下内容：“对HBV聚合酶的Ki值为0.001 2 μmol·L-1。虽然短暂治疗终止后短时间内会复发，但是在感染旱獭类肝炎病毒（WHV）的美洲旱獭中，艾替开韦治疗后病毒载量减少了2～31og10，所有受试美洲旱獭中均检测不到血清HBV DNA。已经开始艾替开韦Ⅰ～Ⅱ期临床研究”，但没有记载任何剂量范围。

证据2载明：“BMS-200475（即艾替开韦）在Ⅰ期临床试验中，以1、2.5、5、10、20或40 mg单剂量口服给予健康志愿者，实验采用随机、双盲、安慰剂对照设计……BMS-200475目前在美国处于Ⅱ期临床试验阶段。”

正大天晴公司认为：首先，权利要求中的“成人患者”属于给药对象，不具有限定作用；其次，证据1和证据2分别给出了口服0.5或1.0 mg的艾替开韦治疗成人HBV感染的技术启示，因此导致该专利不具备专利法第22条第3款规定的创造性。

专利复审委员会认为：根据证据1的记载，难以确定0.5～2.5 mg·d-1这一剂量的适用对象，由于适用对象不明，证据1没有给出可将0.5 mg·d-1剂量的艾替开韦用于治疗成人患者HBV感染的技术启示；证据2中Ⅰ期临床试验的研究对象为健康人类志愿者，而非疾病患者，并不能确定1 mg剂量能够有效治疗HBV感染。因此，证据2没有给出口服1.0 mg的艾替开韦治疗成人HBV感染的技术启示。最终，专利复审委员会在第17946号无效宣告请求审查决定书中做出了在权利要求1和权利要求2的基础上维持该专利有效的审查决定。

正大天晴公司不服专利复审委员会做出的审查决定，向北京市第一中级人民法院起诉，坚持认为：“成人患者”属于给药对象，对权利要求不具有限定作用；证据1或证据2给出了口服0.5或1.0 mg的艾替开韦治疗成人HBV感染的技术启示。北京市第一中级人民法院经审理作出判决，认定：本专利对药物的适用对象做出了限定，适用对象为“成人患者”，不同的对象，药物中使用的辅料和成分的质量控制要求是不同的，给药对象的限定影响药物制备过程，而证据1没有给出可将0.5 mg剂量的艾替开韦用于治疗成人患者HBV感染的技术启示，证据2没有给出口服1.0 mg的艾替开韦治疗成人HBV感染的技术启示。由此，北京市第一中级人民法院在（2012）一中知行初字第3590号判决书中维持了专利复审委员会的无效决定。

正大天晴公司不服一审判决，向北京市高级人民法院提起上诉，坚持认为： “成人患者”属于给药对象，对权利要求不具有限定作用；证据1或证据2给出了口服0.5或1.0 mg的艾替开韦治疗成人HBV感染的技术启示。北京市高级人民法院经审理做出判决，认定：本专利说明书记载了“成人患者”定义，艾替开韦药物组合物也适用于儿童患者或体质量低于50 kg的患者；在证据1明确公开“艾替开韦口服剂量每天为0.5～2.5 mg”，未明确指出服用对象不能为人的前提下，已经具有教导本领域技术人员认识到服用对象为成人或可能为成人的技术启示；而证据2明确公开了艾替开韦口服剂量1.0 mg，本领域技术人员容易想到将艾替开韦以口服1.0 mg的剂量治疗HBV感染。因此，北京市高级人民法院在（2013）高行终字第1564号判决书中撤销了一审判决和专利复审委员会的无效决定。

BMS公司不服北京市高级人民法院所作二审判决，向最高人民法院提起再审申请。最高人民法院经审理，最终在（2014）知行字第67号行政裁定书中驳回了BMS公司的再审申请。

3 案例分析

本案中，争议焦点之一是给药对象对权利要求是否产生限定作用。专利复审委员会和一审法院认为给药对象对于权利要求具有限定作用，在创造性判断时应当予以考虑。而正大天晴公司在无效请求审理过程和一审过程中坚持认为，给药对象在创造性判断中不应当予以考虑。二审法院认定本专利说明书对成人患者的定义以及认定“证据1………已经具有教导………服用对象为成人或可能为成人的技术启示”表明，二审法院认可给药对象对于权利要求具有限定作用，在创造性判断时应当予以考虑。

在考虑给药对象等特征是否对制药过程具备限定作用之前，有必要明确“制药过程”概念的含义和外延。一般来说，药品的制备过程可能涉及的技术环节包括原料的选择、制备步骤和条件的选择、药物产品的制备、药物产品功能主治的确定、给药途径以及用法用量的确定等等。但是，上述技术环节并非只要写入医药用途权利要求中就能够得到法律保护。对于哪些技术特征只体现于治疗过程中，哪些技术特征只体现于制药过程中，不同国家设置了不同的标准。

在欧洲专利局尚允许医药用途专利存在的时候，欧洲专利局认为：药物的组分、功能或者主治、给药途径、用量、用法以及使用群体都是在药物研发过程中完成的，都体现了制药企业在研发制备药物过程中的行为，治疗过程中医生完全按照制药企业所提供的药品说明书来使用药物进行治疗。欧洲专利局在部分涉及制药用途权利要求的案例中对使用剂量等特征予以考虑正是其对“制药过程”采取宽泛的解释方式的结果[4]。

在我国《专利审查指南》第二部分第10章规定，对于化学产品的医药用途发明，应当考虑给药对象、给药方式、途径、用量及时间间隔等与使用有关的特征是否对制药过程具有限定作用，仅仅体现在用药过程中的区别特征不能使该用途具有新颖性。该基准同样适用于创造性的判断。根据上述规定，作为一般原则，用药特征其本身对于医药用途的技术方案不起限定作用，因为物质的医药用途的形式为药物制备用途，直接对其起到限定作用的特征只能是原料、制备步骤和条件、药物产品形态或成分等特征，此时对上述规定采取的是狭义解释。但是，对上述规定，也存在采取宽泛解释的可能，如果给药对象等特征客观上对制药提出一定要求，如对制药方法的原料选择、制备步骤以及产品成分、含量等特征产生影响，从而可确定其对于制药用途的权利要求起到了限定作用。例如，近年来，国家卫生和计划生育委员会、国家食品药品监督管理总局等6部门联合印发《关于保障儿童用药的若干意见》，鼓励发展儿童药，在这种情况下由于成人患者和儿童患者对于药物代谢的能力不同，会对制药过程提出一定要求，此时限定用药对象对医药用途权利要求是具备限定作用的。本案中，专利复审委员会以及两审法院对“制药过程”的理解似乎更多采取了类似于欧洲专利局的宽泛解释的原则。

对于给药对象等用药特征采取宽泛解释还是狭义解释，需要看哪种解释更为切合我国的实际。近年来，全球新药开发成功率呈现出明显下降的趋势，许多跨国药企对研发越来越谨慎。对于我国医药行业来说更是如此，虽然近年来在政策和市场的推动下，我国医药行业集中度有所提升，药物研发水平得到一定程度的提高，出现了恒瑞制药、豪森制药等注重创新的制药企业，但总体来说与研发体系成熟国家的水平差距甚远，国内完全具有自主知识产权的创新药仅为个位数，且仅有的创新药在国外并没有市场。在这种情况下，相对而言，开发药物的新治疗方法或新治疗用途的难度远没有开发创新药的难度大，国内制药企业更容易获得自主的科研成果。如果国内仿制药企业可以在市场竞争中抓住时机，抢先于已知药物的专利持有者，以制药用途型权利要求的形式对新的给药方案或新治疗用途进行专利保护，则有可能在竞争中占得先机，逐渐做大做强。因此，笔者建议加强此类发明专利保护的方式，考虑本案中的做法，对制药过程做宽泛的解释，以大力鼓励此类医药用途发明的研发力度。

由本文问题延伸出来的是对于一类发明是否给予专利保护以及给予何种力度的专利保护，这不仅是一个专利审查标准调整的问题，而且是一个涉及到多方面国家利益的重大问题。因此，是否调整专利审查标准，要求决策者根据我国的发展阶段，适时而变，既要在全球经济一体化的形势下，积极参与国际化进程，又要审时度势，稳步发展，确保我国产业在国际竞争中处于有利地位。而医药产业关乎国计民生，尤其应当谨慎而行[5]。

[1]金丰杰. 国产恩替卡韦分散片“露头”乙肝用药市场升温[EB/ OL]. （2009-05-25）[2015-08-23]. http://health.sohu.com/20090525/ n264159702.shtml.

[2]国产恩替卡韦申报扎堆市场厮杀惨烈[N/OL]. 经济医药报,（2014-12-08）[2015-08-23]. http://www.xinyaohui.com/news/201412/08/4543. html.

[3]项铮. 不惧跨国巨头 正大天晴打赢“专利战”[EB/OL].（ 2015-02-06） [2015-08-23]. http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/ html/2015-02/26/content_293830.htm?div=-1.

[4]佟姝. 剂量特征能否对制药用途权利要求产生限定作用默克公司诉专利复审委员会专利无效行政纠纷案[J]. 中国专利与商标, 2009(4): 47-49.

[5]曲燕, 陈欢, 宗绮. 给药剂量特征限定的医药用途发明专利性探讨[J]. 知识产权, 2012(10): 76-79.

·前沿与进展·

ADVANCES IN PHARMACEUTICAL SCIENCES

Effect of the Features of Drug-Administrated Objects on the Patent Claims of Medical Use Inventions——Taking a Patent Dispute Case between Bristol-Myers Squibb Company and Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd. for Example

WANG Dong

(The First Pharmacy and Biotech Appeal Division, The Patent Reexamination Board of the State Intellectual Property Office of the P.R.China, Beijing 100190, China)

It has always been controversial whether the dosing features including drug-administrated object are limiting factors to the patent claims of medical use inventions and should be considered in the assessment of novelty and inventiveness. In this article, based on the introduction of the cause and process of a patent dispute case between Bristol-Myers Squibb company and Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd. and the analysis of the problems involved, the effect of the features of drug-administrated objects on the patent claims of medical use inventions was discussed.

drug-administrated object; dosing feature; medical use invention; patent claim

D923.42; D920.5

A

1001-5094（2015）08-0588-04

接受日期：2015-07-27

*通讯作者：王冬，三级专利审查员；

研究方向：医药生物专利审查实践与保护；

Tel：010-62801724； E-mail：wangdong_1@sipo.gov.cn