血清免疫球蛋白水平与代谢综合征相关性的流行病学研究进展

郭晓燕(综述)，宋　崑，吴红梅，杜焕民，牛凯军,※ (审校)

(1天津医科大学营养流行病学研究所 公共卫生学院，天津 300070； 2天津医科大学总医院健康管理中心，天津 300070)



血清免疫球蛋白水平与代谢综合征相关性的流行病学研究进展

郭晓燕1△(综述)，宋崑2，吴红梅1，杜焕民1，牛凯军1,2※(审校)

(1天津医科大学营养流行病学研究所 公共卫生学院，天津 300070； 2天津医科大学总医院健康管理中心，天津 300070)

摘要：代谢综合征(MS)会增加2型糖尿病、心血管疾病等的发病风险，在全球范围，发病率显著升高。阐明MS的基本病理过程对防治该病具有重要意义。慢性低水平炎症反应是导致MS的重要病理过程，而免疫球蛋白在炎症反应的发生发展中所起的作用逐渐受到关注。该文收集并评估了6项横断面研究和2项手术后随访研究，这些研究中多数结果表明MS患者血清免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)水平升高，提示免疫球蛋白在MS的发生、发展过程中扮演着重要的角色。

关键词：代谢综合征；肥胖；免疫球蛋白；炎症反应

代谢综合征(metabolic syndrome,MS)导致2型糖尿病、慢性心血管疾病发病率增加[1-2]， 已经威胁到了全球人类的健康，已成为一个世界性的公共卫生问题[3-5]。因此，研究此疾病的预防与治疗策略已成为亟待解决的重要课题。

在肥胖者体内存在着慢性低水平炎症状态[6]。研究表明，由肥胖引起的慢性低水平炎症可能会促进代谢紊乱的发生、发展[7]。故由肥胖引起的机体慢性低水平炎症可能是导致MS发生、发展的重要病理过程。在基础研究和人群流行病学研究中均发现了代谢、心血管疾病与自身免疫性疾病有很强的相关性，大多伴随着免疫球蛋白水平的增高[8-11]。然而,血清免疫球蛋白与MS的相关性仍不十分清楚和确切。现依据有人群流行病学研究就MS和血清免疫球蛋白之间的相关性进行综述。

1MS

MS是一组代谢紊乱性疾病的总称，是以中心性肥胖、胰岛素抵抗、高血压、高三酰甘油血症、低水平高密度脂蛋白 (high-density lipoprotein，HDL)、糖耐量下降或2型糖尿病为主要临床表现的一个症候群。MS患者一般同时表现出多重心血管危险因素。

MS的诊断标准尚无统一的意见，较常用的有美国胆固醇教育计划成人治疗专家组第3次指南(National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel Ⅲ，NCEP ATP Ⅲ)，其定义简单易行，经济实用：①腹部肥胖(腰围：男性>102 cm，女性>88 cm)；②高三酰甘油血症[空腹血清三酰甘油≥150 mg/dl(3.9 mmol/L)；③低水平HDL[男性<40 mg/dL(1.03 mmol/L)，女性<50 mg/dL(1.29 mmol/L)]；④血压升高[收缩压≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压≥85 mmHg，或已接受相应治疗]；⑤空腹血糖升高[空腹血糖≥110 mg/dL(6.10 mmol/L)]，或已接受相应治疗。符合以上5项指标中的任3项或3项以上者即可诊断为MS[12]。世界卫生组织、欧洲胰岛素抵抗研究组(European group for the study of insulin resistance，EGIR)、美国心脏病协会(American Heart Association，AHA)及国际糖尿病联盟(InternationaI Diabetes Federation，IDF)等不同医学学术团体，各自制订MS诊断标准，有各自的特点及其实际意义。

2血清免疫球蛋白与MS的相关性研究

2.1MS发生的潜在病因免疫球蛋白(即抗体)是B淋巴细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白，主要存在于血清中，也存在于呼吸道黏膜液、小肠黏膜液、唾液以及乳汁等其他体液中。抗体分子通过与相应抗原特异性结合发挥体液免疫功能。免疫应答和代谢调节是高度集成的，它们的正常功能是互相依赖的[13]。MS及肥胖等MS相关疾病患者机体处于慢性低水平炎症状态，游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)、血浆肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)、C反应蛋白等炎性介质升高，诱导体液免疫系统激活，产生自身免疫抗体，产生的抗体可能会攻击胰岛素敏感组织、胰岛β细胞、血管内皮细胞等，导致机体脂糖代谢紊乱。饮食引起的肥胖者内脏脂肪组织有B细胞浸润，并且会导致一系列胰岛素抵抗相关的功能改变[9,14]。而胰岛素抵抗可造成机体一系列的脂糖代谢紊乱，从而导致MS的发生。

2.2免疫球蛋白的特性与改变IgM是个体发育中最早合成和分泌的抗体，出现在感染早期，在没有特定抗原的明显刺激下，不仅对外来抗原，还对自身抗原产生反应，包括核酸、热休克蛋白、碳水化合物和磷脂。此外,天然IgM还具有相对低亲和力修饰的自身成分，故它被认为在自身免疫性疾病的进展中非常重要。最近有基础研究表明，IgM升高与肥胖相关自身抗原暴露有关[15]。IgG是人体含量最多的抗体，亲和力高，是自身免疫抗体的主要类型。动物实验表明，高脂饮食小鼠血清IgG水平升高[9,16-17]。研究显示，IgA水平在肥胖者血液中增加[18-20]，但也有动物实验显示，IgA水平在高脂饮食小鼠中降低[17]。基于这些基础研究，该文探讨免疫球蛋白与MS相关性的人群流行病学研究。

2.3相关人群流行病学研究

2.3.1横断面研究Gonzalez-Quintela等[21]的一项横断面研究，调查测定了西班牙西北部地区460人的年龄、性别等人口统计学资料、饮酒吸烟情况及体质指数、血压、血糖、血脂、血清IL-6、IgA、IgG、IgM等资料。MS的诊断标准为NCEP ATP Ⅲ。此研究发现，肥胖者IgA水平较正常体质量人群增高(P<0.05)，亦较超重人群增高(P<0.05)。IgA水平与MS及其组分(高血压、高血糖、高三酰甘油血症、腹部肥胖)均相关(P<0.01)。IgG与高血压呈正相关(P<0.01)。IgM与高三酰甘油血症(P<0.01)和低水平HDL(P<0.001)相关。

Rodrigo等[22]在美国的一项病例对照研究中发现，在MS患者抗β2糖蛋白1自身免疫抗体IgA水平增高(OR=3.6，P<0.01)。而病例组和对照组IgG、IgM水平差异无统计学意义。β2糖蛋白1在动脉硬化粥样斑块中被发现，并且具有免疫原性，抗β2糖蛋白1是一种能与心磷脂和磷脂相互作用对动脉粥样硬化的发展产生影响的自身免疫性抗体，可能是MS引起心脑血管疾病的一个中心环节。

一项意大利的病例对照研究[23]显示，循环抗热激蛋白70水平与MS呈正相关(未调整OR=1.53，P=0.04，调整模型2OR=1.77，模型3OR=1.67)。而病例组与对照组相比，血清IgG水平较高(未调整P=0.19)，但两组之间的差异无统计学意义。热激蛋白70与人类动脉硬化的发展和严重程度有关，热激蛋白70水平可能在MS患者增加心脑血管疾病风险中扮演重要角色。

在一项瑞典横断面研究中[24]，调查了年龄在62～64岁的291名男性，MS的诊断标准为NCEP ATP Ⅲ，结果显示抗载脂蛋白B-100的IgG45与MS的一些典型参数指标如肥胖、高三酰甘油血症、低水平HDL之间存在相关性(P<0.05)。

在一项大样本天津的横断面[25]研究中，调查了9279名中老年人，结果显示，在多变量模型中，男性的血清IgM各水平与MS之间的OR(95%CI)分别为1.00(参考基准)，1.09(0.92～1.29),1.07(0.90～1.26)，1.19(1.002～1.41)(趋势性P=0.07)，在MS各组分分析中只有三酰甘油与IgM相关(趋势性P=0.0001)，虽然HDL与IgM之间差异无统计学意义(趋势性P=0.09)但是在IgM最高水平组，HDL与IgM之间的OR(95%CI)为1.22(1.00～1.49)，而与其他组分无关；女性的血清IgM水平与MS各组分之间均没有关联。两组结果不同可能是由于健康人群中女性IgM水平比男性要高，这可能与雌激素对B细胞的刺激作用有关。此研究中MS的诊断标准为2009年AHA科学声明。

一项意大利的横断面研究[26]分析发现，与对照组(111例)相比，肥胖组(147例) IgG、IgA水平略升高，但两组之间差异无统计学意义(P>0.05)，而IgM水平显著降低(P<0.001)，分析原因可能是由于对照组女性所占的比例比肥胖组高，而在健康人群中女性IgM水平比男性要高，这可能与雌激素的作用有关[27]。

2.3.2术后随访研究一项土耳其的72名病历的可调式胃束带手术的随访研究[28]发现，肥胖患者做完手术后的3个月和12个月后的体质量、体质指数、腰围均降低，血清IgG水平比手术前的明显降低(P<0.01),趋势性P<0.01；IgM水平在3个月后有轻微降低(P=0.021)，但12个月后与3个月后相比，明显降低(P<0.01)，趋势性P=0.004；IgA水平在3个月后有所升高(P>0.05)，但差异无统计学意义，趋势性P<0.01，而在12个月后显著降低(P<0.01)。

但一项芬兰的32例病例可调式胃束带手术的随访研究[29]却发现肥胖患者在术后1个月IgM、IgA水平升高(P<0.01)，而在18个月后免疫球蛋白与术前相比没有改变。可能是由于术后1个月机体处于急性炎症期，所以免疫球蛋白有所升高，而且此研究只有32个病例，样本量小，代表性较低，结果的可靠性不强。

3小结

大多数流行病学研究结果显示，免疫球蛋白与肥胖、高血压、高血糖、高三酰甘油血症、低水平HDL等MS的关键指标具有相关性，免疫球蛋白作为体液免疫的重要物质，在慢性炎症中发挥重要作用，可能影响MS的发生、发展，为研究MS的发生机制及其防治提供了新的靶点。但各研究之间在免疫球蛋白的种类与MS各组分之间的关系上有所差异，其原因可能有研究人群的地域、年龄、种族等不同；疾病发展程度、病程、诊断标准不同；各指标检测方法不同；测定血液的影响因素较多，感染、创伤应激以及情绪等均会影响其结果。要得到更加可信的结果，需更多基础研究及队列研究支持。

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Epidemic Study Progress in Relationship between Serum Immunoglobulins and Metabolic SyndromeGUOXiao-yan1,SONGKun2,WUHong-mei1,DUHuan-min1,NIUKai-jun1,2.(1.NutritionalEpidemiologyInstituteandSchoolofPublicHealth,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China;2.HealthManagementCenter,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,Tianjin300070,China)

Abstract：Metabolic syndrome (MS) predisposes to some chronic diseases such as diabetes and cardiovascular diseases.The prevalence of MS is increasing at alarming rates globally.The elucidation on the basic pathogenesis of MS is of great significance for the prevention and treatment.Chronic low-grade inflammation is thought to be an important pathogenesis resulting in MS,while the role of immunoglobulins in chronic inflammation is gradually paid attention to.Here we include 6 cross-sectional studies and 2 prospective studies,which show the elevated levels of serum immunoglobulins (IgA,IgG,IgM) in MS patients,suggesting that the immunoglobulins may play a critical role in the initiation and development of MS.

Key words:Metabolic syndrome; Obesity; Immunoglobulin; Inflammation

收稿日期：2014-12-13修回日期：2015-04-26编辑:薛惠文

基金项目：天津市科技计划项目(11ZCGYSY05700；12ZCZDSY20400；13ZCZDSY20200)；天津医科大学科学基金(2010KY28)；天津市滨海新区大港区域农业(社会发展)科技项目(2013-02-04；2013-02-06);中国营养学会营养科研基金——帝斯曼专项科研基金(2014-071)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.038

中图分类号:R181

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)19-3559-03