心血管事件残余风险研究进展

韦小未(综述)，张俊峰(审校)

(上海交通大学医学院附属第三人民医院心内科，上海201999)

心血管事件包括大血管事件(心肌梗死，猝死及心血管死亡)和小血管事件(糖尿病肾病，糖尿病视网膜病变及糖尿病神经病变)。然而，实际工作中，即使已确立的危险因素已经得到很好的控制，也未能完全控制心血管事件的发生、发展，即存在心血管事件残余风险。心血管事件残余风险通常指经现行标准化的心血管疾病预防保健措施，如使高血压、高血糖得到控制，低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)达标后，但部分患者心血管疾病发病或事件的风险依然存在。心血管事件残余风险主要表现为血脂异常，包括高水平的三酰甘油升高以及较低水平的高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)［1］。而尿酸，纤维蛋白原及C反应蛋白是心血管残余风险的重要组成部分。制订积极有效的干预措施来降低心血管事件的残余风险意义重大，现就降低心血管残余风险进行综述。

1 心血管事件的残余风险

1.1 血脂异常

1.1.1 低水平的高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL) 低水平的HDL是心血管事件残余风险产生的重要原因之一。HDL是一种抗动脉粥样硬化粥样硬化的血浆脂蛋白，可促进胆固醇从细胞流出，减少动脉壁中泡沫细胞的形成，促进胆固醇的逆向转运，其蛋白水平的高低与患心血管病的风险呈负相关，是体内血浆脂质过氧化物的主要转运载体，如转运清除脂质过氧化物的酶类和氧化磷脂的酶类。且HDL还具有抗氧化作用，不仅能抑制氧化型LDL形成，还能抑制体外细胞培养中活性氧自由基的产生，产生抗氧化能力。此外，HDL能抑制炎性黏附分子表达和炎性细胞黏附，减少动脉壁炎性细胞浸润。动脉内皮细胞损伤和功能失调是动脉粥样硬化的早期环节，表现为内皮型一氧化氮合酶活性下降和一氧化氮产生减少，而HDL具有激活内皮型一氧化氮合酶、促进一氧化氮生成和抗内皮凋亡的功能。

前瞻性流行病学研究表明，HDL-C是冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的一种重要的、独立的危险因素［2］。HDL-C水平与冠心病呈负相关，有高水平HDL-C的人群显示出明显低的心血管病风险［3］。新的靶目标治疗研究显示，在LDL-C＜1.80 mmol/L或 700 mg/L的患者中，HDL-C≥1.42 mmol/L或550 mg/L与HDL-C＜0.96 mmol/L或370 mg/L相比，心血管事件发生率降低39%(HR:0.61，95%CI 0.38～0.97)［4］。Acharjee 等［5］对 Courage 试验，即使用血运重建和药物治疗的临床结果评价试验，进行的一项回顾性分析也表明，经现有医疗水平治疗后的稳定型心绞痛患者，在长期的随访中，其心血管事件的发生风险与低水平的HDL-C显示出较高的相关性，且即使接受调脂治疗，LDL-C水平达到最佳水平，仍有较显著的相关性。HDL-C是一个独立且可逆转的心血管疾病的预测因子，低水平的HDL-C水平与增加的心血管风险相关，且越来越多的证据表明，升高的HDL-C能降低心血管事件发生的风险［6］。越来越多的研究表明，低水平的HDL-C水平［＜1.03 mmol/L(400 mg/L)］是一个独立心血管事件危险因素［2］。

1.1.2 三酰甘油水平升高 高水平的三酰甘油是冠心病残余风险的重要组成部分［1］。体内的三酰甘油主要存在于脂蛋白，如乳糜微粒、极低密度脂蛋白及中等密度脂蛋白，即富含三酰甘油的脂蛋白中。已有实验证明，富含三酰甘油的脂蛋白可水解为富含胆固醇的残粒脂蛋白颗粒，从而侵入血管壁发挥其致动脉粥样作用。此外，富含三酰甘油脂蛋白可脂降解产生有毒氧化脂肪酸，进而诱导血管炎症［7］。三酰甘油升高、HDL-C降低、小而密低密度脂蛋白升高被称为致粥样硬化性脂蛋白谱或脂质三联征。

血浆三酰甘油水平与多种心血管疾病相关，甚至可影响调脂治疗。流行病学研究表明，三酰甘油水平与冠心病风险有较密切的关系［8］。王淼等［9］对我国多省市30 378人的资料进行分析，研究三酰甘油对各类心血管病发病的影响，结果显示，三酰甘油与急性冠心病事件的发病有明确的关系，急性冠心病事件的人年发病率在三酰甘油水平较低时(三酰甘油＞1.15 mmol/L)开始增加，三酰甘油水平上1/4分位组(三酰甘油≥1.60 mmol/L)人群的冠心病事件人年发病率是三酰甘油水平下1/4分组(三酰甘油＜0.81 mmol/L)的2.7倍。结果表明，在35～64岁中国人群中，三酰甘油是急性冠心病事件发病的独立危险因素。对普伐他汀或阿托伐他汀在心肌梗死溶栓治疗中的评估和影响的研究，即PROVE IT-TIME22(pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy——thrombolysis in myocardial infarction 22)研究显示，在经他汀类药物治疗使LDL-C控制在理想范围＜1.82 mmol/L(700 mg/L)，低水平的三酰甘油(＜1500 mg/L)患者较高水平患者心血管事件发生率可显著降低，且高的三酰甘油水平每降低100 mg/L，死亡、梗死和急性冠状动脉综合征的风险发生率可降低1.6%［10］。研究表示，降低三酰甘油水平可降低心血管事件的发生率，糖尿病健康行动研究组通过对糖尿病患者进行强化生活方式干预，降低了三酰甘油水平，从而降低患者远期心血管疾病风险［11］。Goldberg等［7］甚至提出，血浆三酰甘油水平可作为一种冠心病的生物学标志物，提高对其认知有助于降低冠心病发病的风险。

三酰甘油增高与糖尿病患者微血管并发症之间也有较大相关性。三酰甘油增高可能是糖尿病视网膜硬性渗出、黄斑病变及增生性视网膜病变的重要危险因素［12］。

1.1.3 其他脂蛋白因素 1988年国际脂蛋白a会议将脂蛋白a定义为冠心病的独立危险因素。脂蛋白a致动脉硬化的机制可能是脂蛋白a通过某种途径穿过血管内皮并不断聚集，也可以通过形成泡沫细胞聚集于内皮破损处，逐渐形成粥样斑块［13］。通过回顾性资料分析冠心病患者与非冠心病患者血脂水平的研究表明，血清脂蛋白a水平与冠状动脉病变支数及病变程度有良好的关联，即为冠状动脉粥样硬化的独立危险因素［14］。流行病学调查显示，脂蛋白a血清水平在300 mg/L以上者，发生慢性心血管疾病的风险增加1倍，而高于450 mg/L者可能增加2倍以上［15］。

载脂蛋白(apolipoprotein，apo)主要在动脉粥样硬化过程中发挥作用。apoB是LDL颗粒的主要蛋白成分，且每个中密度脂蛋白、LDL及极低密度脂蛋白均包含一个apoB，其可直接反映所有致动脉粥样硬化颗粒水平，它与血清LDL-C水平呈明显正相关，其水平高低也与LDL-C相似。对载脂蛋白相关死亡风险的前瞻性研究显示，高apoB和高apob/ApoA-I比率与冠状动脉风险增加密切相关，而高apoA-I则与其呈负相关［16］。在对年龄分析调整后，心肌梗死病死率可随着apoB/apoA的比率增加而增加［17］。研究显示，apoB是比LDL-C更准确的心血管疾病风险预测因子，其对心血管事件风险的估计更准确［18］。最近的美国心脏病学会/美国心脏协会针对调控脂蛋白的共同声明强调，对apoB的控制也是降低心血管残余事件的一个重要组成部分。2011年欧洲心脏病学会和欧洲动脉粥样硬化学会联合发布的血脂异常管理指南中指出，apoB要作为次要治疗目标，在极高危和高危人群治疗目标分别为 800 mg/L 和 1000 mg/L［19］。

1.2 非脂类因素 C反应蛋白、血浆纤维蛋白原、尿酸等亦是心血管事件残余风险的重要组成因素。

C反应蛋白是一种全身的炎症反应蛋白，是心血管事件危险的预测因子之一。高敏C反应蛋白是C反应蛋白的一种。动脉粥样硬化是一种特殊的慢性炎性疾病，当动脉粥样硬化斑块稳定性受到破坏时，大量炎性细胞及炎性介质被释放，可刺激产生C反应蛋白，因此，C反应蛋白可一定程度上预测斑块破裂，是心血管疾病的独立预测因子。Ridker等［20］研究了12种心血管事件的标志物，结果显示，高敏C反应蛋白是对心血管风险预测最强、最重要的单变量预测因子。

2 降低心血管事件残余风险

对心血管事件残余风险的干预主要包括两种:①治疗性生活方式改变;②药物治疗。而治疗性生活方式改变应作为治疗的基础［21］。

2.1 改变生活方式 心血管事件残余风险是多因素的，不但与血脂因素相关，而且与多种非脂类因素相关，包括基础脂蛋白、过高的体质指数、吸烟以及糖尿病有关。健康合理的生活方式主要包括:不吸烟、限制饮酒、体质指数正常化、适当的体力活动以及合理的饮食结构［21］。

合理的饮食应该控制膳食总热量，摄入有限的蔬菜、水果和鱼类，谷物纤维、不饱和脂肪酸以及有限制的红肉摄入。2014年英国国家优化卫生与保健所发布的血脂异常管理指南中对心血管及高危患者提出饮食建议:使用橄榄油或菜籽油代替饱和、不饱和脂肪酸;食用全麦淀粉食物;减少糖及含糖食物;每日食用至少5次水果或蔬菜;每周至少食用2份鱼类食品;每周至少4份无盐坚果、豆类等［22］。研究表明，低血糖负荷饮食能显著降低LDL水平并升高HDL水平［23］。适当的运动在即使不减轻体质量的情况下，也可以增加胰岛素敏感度、降低血糖，在脂蛋白水平有广泛的积极影响，包括HDL-C、三酰甘油等。

生活方式的改变对降低心血管事件的发生具有重大的意义。因此，降低血管残余风险首先应该积极的改善生活习惯，包括合理的饮食习惯，戒烟、戒酒、控制体质量以及适当的有氧运动。

2.2 药物治疗 目前临床上用于调脂的药主要是他汀类药物，其在降低血浆三酰甘油和极低密度脂蛋白胆固醇方面疗效肯定，已经得到循证医学证实。在实际工作中，即使使用了他汀类药物降血脂，仍存在心血管事件的残余风险。残余风险主要来自于三酰甘油的升高以及HDL-C的降低，因此在使用他汀类药物降低三酰甘油、LDL-C的基础上，进一步降低三酰甘油和升高HDL-C是降低心血管事件的残余风险的关键。

2.2.1 贝特类药物 贝特类药物可激活氧化物酶增殖体活化受体α，从而进一步激活脂蛋白酯酶，降低apoCⅢ的产生，诱导apoAⅠ和apoAⅡ的合成，来降低三酰甘油和升高HDL-C，促进胆固醇的逆向转运，并可使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏颗粒转变进而降低LDL水平。在半个多世纪的临床实践过程中，贝特类药物已经发挥其显著降低三酰甘油水平及增高HDL-C的能力，能显著降低能降低血浆三酰甘油水平30%～50%，降低LDL-C水平15%～20%，显著增加HDL-C水平5%～15%。除了具有调脂作用外，贝特类药物还具有抗炎、降低纤维蛋白原、改善内皮功能、改善胰岛素敏感等抗动脉粥样硬化作用。

在对非诺贝特干预降低糖尿病事件研究试验中显示，非诺贝特对血脂正常的患者无显著作用，对低HDL-C组患者心血管事件风险降低14%，高三酰甘油(≥2.3 mmol/L)组患风险降低了23%(P=0.005)，与安慰剂组相比，所有非诺贝特组患者的心血管事件发生率均显著降低［24］。在控制糖尿病患者心血管风险行为血脂分支试验中，将单一使用他汀类药物与他汀联合使用贝特类降脂药进行比较，结果显示，他汀类药物联合非诺贝特可显著降低高三酰甘油(≥2.30 mmol/L)伴低HDL-C(≤0.88 mmol/L)患者的心血管事件发生率［25］。2009年中国残余血管风险减少行动专家指导委员会强调了致动脉粥样硬化血脂异常在心血管残余风险中的重要作用，并考虑在使用他汀类药物的基础上联合贝特类等降脂药纠正高三酰甘油和低HDL-C水平使血脂全面达标。在所有贝特类降脂药物中，苯扎贝特对升高HDL-C水平作用最强。

联合降脂治疗可以实现更全面的血脂控制，然而，可能会导致肌病的风险增大。且不同的贝特类药物发生不良反应事件有差异，研究显示，菲诺贝特联合他汀治疗时发生横纹肌溶解和肌病风险较少［23-24］。所以，基于安全性考虑，若使用贝特类药物与他汀类联合降脂时，应选非诺贝特。

2.2.2 烟酸 高剂量的烟酸已经被证实不仅能有效地提高HDL-C水平，同时能够降低血浆三酰甘油、LDL-C及脂蛋白a水平。研究显示，当缓释烟酸与他汀类药物联合使用时，可显著增高HDL-C水平［26］。其降脂机制可能与抑制脂肪降解和减少肝脏内极低密度脂蛋白合成和分泌有关，最常见的不良反应为皮肤潮红，与他汀类药物联用，需定期监测患者肝功能与肌酸激酶并随访治疗。

2.2.3 ω-脂肪酸 ω-脂肪酸能促进中性或酸性胆固醇自粪便排出，抑制肝内脂质及脂蛋白合成，能降低血浆中胆固醇、三酰甘油、LDL、极低密度脂蛋白，增加HDL。其效果与使用剂量及三酰甘油水平有关，当三酰甘油正常时，该制剂几乎没有降脂作用，而当三酰甘油＞2.26 mmol/L时，可使三酰甘油降低30%。研究表明，对于经他汀类药物治疗后仍高三酰甘油的患者，ω-脂肪酸转化糖注射液有效地降低非HDL-C及三酰甘油水平［27］。

3 结语

由于心血管事件残余风险的存在，即使控制了传统的心血管危险因素，心血管疾病的防治仍未达到理想效果。对心血管事件残余因素进行积极、有效的干预措施，如降低三酰甘油并升高高密度脂蛋白水平，对改善心血管疾病的急性事件和预后均有重要价值。现阶段心血管事件残余风险仍处于探索阶段，对心血管事件剩余因素尚不能完全了解和控制，对其进行进一步的研究和制订积极有效的干预措施刻不容缓。

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