LCZ-696——值得关注的重磅抗心衰药物

汤森路透

LCZ-696
——值得关注的重磅抗心衰药物

汤森路透

LCZ-696是诺华公司开发、由血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦和脑啡肽酶阻断剂sacubitril组成的抗心衰复方新药，因具有对血管紧张素受体-脑啡肽酶的双重抑制作用，在临床试验中其对心衰患者展现出卓越疗效，尤其在改善生存率方面更是凸显优势。介绍LCZ-696的临床开发和主要疗效以及后期开发计划、市场前景展望、面临的挑战等。

LCZ-696；抗心衰复方新药；血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制；生存率

诺华（Novartis）公司意欲在心血管药物市场重振雄风。目前，尽管该公司最畅销的降压药代文（Diovan,缬沙坦, valsartan）正面临着仿制药的竞争，且扩血管新药serelaxin在美国和欧洲的审批又遇阻，抗心衰新药LCZ-696（缬沙坦+sacubitril）却释放出令人振奋的临床研究结果，有望成为可达数十亿美元销售预期的重磅产品。与临床广泛应用且可提高患者生存率的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）依那普利（enalapril）相比，LCZ-696不仅能使患者的心血管疾病死亡率和首次住院率降低1/5，还可减少患者症状恶化以及对额外治疗和急诊治疗的需求。LCZ-696一旦获批，将为抗心衰治疗提供新的选择，且已有分析师预测其市场销售额将高达100亿美元。

1 心衰与LCZ-696的开发

心衰是一种可致衰弱且致命的疾病，它使心脏不能泵出足够的血液供应全身，由此引发呼吸困难、疲劳等一系列症状，显著影响患者的生活质量。仅在美国，就有超过500万心衰患者，且预计到2030年，其患者人数将增加约50%，达800万以上。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensinaldosterone system, RAAS）是治疗射血分数降低型心衰(HFrEF）患者的有效靶点，该类患者的心肌不能有效收缩。尽管使用RAAS阻断剂，如ACEI、血管紧张素受体阻滞剂和β阻滞剂等，能提高这类患者生存率，但仍有50%的患者在确诊后5年内死亡。而且，对于射血分数正常型心衰(HFpEF)患者来说，目前尚无能降低其发病率和死亡率的疗法。所以，亟需新的抗心衰疗法的发掘。如今，全球每年抗心衰治疗的费用超过1 000亿美元，其中60%～70%用于住院治疗。

阻断RAAS，是治疗心衰的途径之一，而增强利钠肽系统（natriuretic peptide system，NPS），也可获得抗心衰疗效，由此开发出同时靶向这两个系统的抗心衰治疗策略。LCZ-696便是第一个血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂，其中的sacubitril通过抑制脑啡肽酶而阻止利钠肽降解，从而改善心衰患者的心血管和肾功能，而同时缬沙坦则靶向作用于血管紧张素受体。

2 LCZ-696对生存率的改善作用和其他疗效

一项涉及8 000多例HFrEF患者、名为PARADI GM-HF的Ⅲ期临床试验比较了LCZ-696和ACEI依那普利两个治疗方案，在显示LCZ-696治疗组受试者院外生存期比依那普利治疗组受试者更长的阳性结果出台后，该项试验于2014年3月提前终止。而且，2014年8月和11月公布的该项试验最新数据更是彰显了LCZ-696的不凡疗效：与依那普利治疗组相比，LCZ-696治疗组受试者猝死率、因心衰住院的风险和全因死亡率（all causemortality）分别降低了20%、21%和16%，同时对重症监护治疗和因症状迅速恶化而得急诊治疗的需求也分别降低了16%和30%；在入院治疗阶段，虽然两治疗组受试者的住院时间相同，但LCZ-696治疗组中接受重症监护治疗的受试者减少18%，同时需要静注药物帮助其心脏泵血的可能性降低31%；此外，依据治疗后病情的严重程度和康复程度，医患双方对LCZ-696的评价都要明显好于对依那普利，且LCZ-696治疗组受试者体内与心脏负荷和损伤相关的某些心脏生物标志物水平始终较依那普利治疗组受试者更低。这些试验结果表明，LCZ-696具有改善HFrEF患者病程的潜能。

3 针对LCZ-696的进一步计划

诺华公司计划于2014年底和2015年初分别向美国和欧盟提交LCZ-696的上市申请，并期待2015年年底获得美国FDA作出的评审结果。根据汤森路透Competitive Intelligence提供的信息，分析师们预测，LCZ-696可望在2015年获批上市，其同年销售额可达1.10亿美元，且到2019年其销售额能升至34.29亿美元。

不过，以上对LCZ-696销售市场的预测还只是基于PARADIGM-HF临床研究中所涉及的HFrEF适应证。诺华公司已于近期启动一项针对HFpEF患者、名为PARAGON-HF的LCZ-696 Ⅲ期临床研究，而且LCZ-696用于HFpEF适应证的申请预计最早可于2018年提交。由于目前对HFpEF患者人群尚无有效治疗方法，所以，如果临床数据乐观，LCZ-696的预期销售额很可能还会增加。此外，诺华公司正在亚洲市场将LCZ-696开发用于高血压适应证，此适应证的首个申请也计划于2014年在日本提交。

4 LCZ-696面临的挑战

LCZ-696是否能在临床上得到广泛应用，其价格是决定因素之一，因为它要面临市场上已有的、价格便宜的老药（如仿制药）的挑战。PARADIGM-HF临床研究中的对照药物是依那普利，其月治疗费用仅为4美元，而相比之下，LCZ-696的预期日治疗费用达7～8美元，月治疗费用将超过200美元。所以，随着医保经费削减的压力与日俱增，治疗费用支付方可能会拒绝为LCZ-696买单。但另一方面，鉴于患者接受LCZ-696治疗后，可减少住院、急诊以及重症监护治疗，故LCZ-696的临床使用能显著降低患者的治疗费用。

心血管药物市场也将迎来其他新药，如PCSK-9抑制剂evolocumab和alirocumab，这两个新药在体内能显著降低“坏的”低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）水平，因而被誉为潜在的重磅降胆固醇药物。尽管PCSK-9抑制剂的适应证并非心衰，但其靶标是心衰的根本诱因——导致冠状动脉疾病的胆固醇沉积。因此，这两个新药会与LCZ-696展开竞争。

另一需要考虑的问题是安全性。百时美施贵宝（Bristol-Meyers Squibb）公司也曾开发过脑啡肽酶和ACE双重抑制剂omapatrilat，尽管该候选药物被证实能降低心衰的发病率和死亡率，但终因会极大增加血管性水肿的风险而导致其开发中止。截至目前，临床副作用数据表明，LCZ-696的耐受性良好，其导致严重血管性水肿的风险并不高于依那普利；LCZ-696治疗组受试者的低血压发生率较高，但并未导致有比依那普利组更多的受试者停药。

5 小结

由于针对心衰（包括HFrEF和HFpEF）的疗法远不能满足临床治疗需求，因此LCZ-696的上市将是一个极受欢迎的用药补充。正如诺华公司的部门主管David Epstein所说，对于心衰患者，该药能“减少或延缓心脏功能的下降，并改变疾病进程”。LCZ-696在最重要的心血管病疗效指标——降低心血管病死亡率方面有不俗表现，与标准疗法相比，它不仅能使心衰患者的死亡率降低1/5，还可明显改善其他疗效指标，比如住院治疗频率。尽管未来价格存有争议，但LCZ-696卓越的疗效会在经济上对卫生服务系统产生显著影响。鉴于这个潜在市场销售额可能达数十亿美元的重磅药物用于HFrEF适应证的申请有望很快提交，用于HFpEF适应证的申请也即将递交，而且David Epstein称诺华公司正在期待“这个可能是公司有史以来最激动人心的新药上市”，所以LCZ-696的市场前景似乎看好，虽然监管机构和保险公司的态度还有待观察。

LCZ-696, a Novel Heart Failure Treatment Set to Become a Multi-billion Dollar Blockbuster

Thomson Reuters

LCZ-696, a new compound drug(angiotensin receptor blocker valsartan plus neprilysin inhibitor sacubitril) against heart failure developed by Novartis, providing evidence for dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition, has shown an impressive effcacy, especially in the improvement of survival, in patients with heart failure in clinical tials.The clinical development, primary effcacy outcomes, late development plans, market outlook and challenges for LCZ-696 were introduced.

LCZ-696; new compound drug against heart failure; dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition; survival

R972

A

1001-5094（2015）02-0159-02