聚焦膀胱癌治疗药物

汤森路透

聚焦膀胱癌治疗药物

汤森路透

膀胱癌是发生在膀胱黏膜上的泌尿系统常见恶性肿瘤，为全球十大最常见实体瘤之一，特别是在西方国家，其发病率随年龄增长而增加。重点综述针对膀胱癌的预防、治疗以及各类在研治疗药物与治疗靶标。

膀胱癌；信号转导调节剂；疫苗；单克隆抗体；免疫检查点抑制剂；治疗靶标

1 背景介绍

膀胱癌是全球十大最常见实体瘤之一，特别是在西方国家。其患者中男性居多，约占4/5，且诊断时的中位年龄是73岁。此恶性肿瘤与所处环境密切相关，如主动和被动吸烟，而遗传风险因素可放大这些作用。

膀胱癌可分为肌层浸润性和非肌层浸润性，并根据潜在恶性程度，还可进一步细分为低和高恶性膀胱癌。其中诊断为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的患者约占70%，其预后可有所不同，而肌层浸润性膀胱癌 (MIBC)具高致命性，且复发、进展和/或死亡率极高，其转移性患者很少能长期存活。

目前，针对膀胱癌的预防、治疗以及靶点研究已引起制药企业广泛关注。

2 预防

由于吸烟是膀胱癌最重要的风险因素，故戒烟成为预防疾病的有效策略。对病例对照研究进行的一项meta分析表明，戒烟25年之后，膀胱癌风险可比现时仍吸烟者降低60%，但风险永远不会回到基线水平，最佳预防策略就是彻底禁烟。

流行病学研究已发现，果蔬摄入量的增加与膀胱癌风险的降低之间具有明确的关联性，特别在女性中。在48例活检确诊为非浸润性尿路上皮细胞癌患者中进行的一项干预性研究所获得的引人关注的初步证据表明，调整饮食，如每天摄入7份或更多蔬菜，包括至少2份十字花科蔬菜，能降低膀胱癌复发或进展的风险。此外，另有证据支持，增加膳食叶酸摄入量，对膀胱癌具有抵御作用。但这尚需更多的研究予以证实。

已有研究表明，非甾体抗炎药 (NSAID) 对某些实体瘤（如乳腺癌、胃癌和结肠直肠癌）具有化学预防作用。非吸烟者使用非阿司匹林的NSAID，可降低膀胱癌风险。为专门考察这一关联性而对8项队列研究和9项病例对照研究进行的综合性meta 分析结果显示，在涉及的总共100多万受试者中，定期使用非阿司匹林的NSAID的非吸烟者其膀胱癌风险降低43%，而相同用药的吸烟者则未见有此预防效应。

他汀类药物是一类常用多效降脂药，已被广泛研究用于预防癌症。然而，与对其他某些恶性肿瘤产生上佳预防效果而形成鲜明对比的是，长期使用他汀类药物似乎并不会降低膀胱癌风险。

3 治疗

适宜的膀胱癌治疗策略在很大程度上取决于对癌症的分期。NMIBC患者的标准疗法是，经尿道切除膀胱肿瘤（TURBT），随后实施围手术期化疗。鉴于膀胱癌会频繁复发，这些接受治疗的患者还应每年进行膀胱镜检查。而膀胱内卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin, BCG）免疫疗法是治疗与预防NMIBC和原位癌复发/进展的标准疗法。

主动监测，包括电灼疗法和膀胱镜检查，可作为某些低危NMIBC患者的治疗选项。

针对MIBC，应使用部分或根治性膀胱切除疗法，并可配合使用或不用全身化疗、放疗或联合化放疗。尽管MIBC有潜在致死性，并有明确的治疗指南，但对美国国家癌症数据库中美国膀胱癌患者数据进行的分析显示，积极性疗法在该国使用得并不多，尤其在老年患者及社会经济地位较低的患者中。

3.1 信号转导调节剂

与针对其他实体瘤的治疗不同，靶向疗法对膀胱癌的治疗作用尚不明确。但现已鉴定出若干极具前景的膀胱癌治疗靶标，并正在临床前和临床试验中对其展开积极研究。

信号转导通路的组分，特别是受体酪氨酸激酶，对调控细胞生长和分化至关重要。然而，当这些组分中任一组分发生基因改变且调控异常时，结果便是出现失控的持续性信号转导和细胞增殖。通过给予多靶向或准确靶向药物来抑制这一过程，是当前癌症疗法研发的主要目标。

PI3K-AKT通路可调节各种正常细胞功能，包括细胞增殖、生长、存活及移动性；当这种调节失控时，便会促进肿瘤发生。这一通路的组分在机体发生恶性病变时会出现异常特性，藉此，研究者们致力于将其作为膀胱尿路上皮癌的潜在治疗靶标加以研究。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT 通路（亦称PI3K-AKT-mTOR 通路）的下游丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它也干预调节细胞存活、增生和凋亡或促进肿瘤发生的其他信号转导通路。已有研究发现在膀胱癌组织中mTOR上调，且mTOR抑制剂已确定为治疗膀胱癌的潜在有效药物。据报道，mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）尤为对带有TSC1突变的转移性尿路上皮癌患者具有良好的治疗活性，提示其具有靶向治疗的潜力。另外，mTOR抑制剂还可与放疗联用。

表皮生长因子受体 (EGFR) 是 ErbB 家族（EGFR/ HER1和HER2-4）中4个受体酪氨酸激酶之一，其激酶结构域高度相似。除了在很多正常组织内都有表达外，EGFR还可由原癌基因编码，因而在促进细胞增殖和恶性病变中起重要作用。研究发现，EGFR及其配体在恶性尿路上皮细胞中过表达，而这种过表达与肿瘤高恶性、浸润性和转移性相关。抗EGFR药物包括靶向单克隆抗体和受体酪氨酸激酶抑制剂，已被研究单独或与化疗联合用于治疗膀胱尿路上皮癌，但迄今为止所观察到的其治疗作用并不十分明显。已有建议称，这些药物最适宜用于那些表达相关基因突变（如HER2/neu和EGFR阳性癌症）患者的靶向治疗。

表1概括了通过调节不同信号转导通路而发挥膀胱癌治疗作用的各种在研药物。

表1 在研的信号转导调节剂类抗膀胱癌药物Table1 Signal transduction modulators in development for bladder cancer

续表1

续表1

3.2 癌症免疫疗法

癌症免疫疗法是指免疫系统识别癌症为异己、并强化机体自身抗肿瘤防御机制的一类疗法，其可区别用于已知抗原（靶向免疫疗法）或未知抗原（非特异性免疫疗法）的病例。

3.2.1 疫苗 BCG是一种牛结核分枝杆菌（Mycobacterium bovis）减毒株，于1923年在法国首次上市，用于预防和治疗结核病，并于20世纪70年代首次用于治疗膀胱癌。1990年，Organon 和Sanofi Pasteur两家公司合作将该产品再度推向市场，用于膀胱原位癌（CIS）的膀胱内治疗和预防以及经尿道切除后原发性或复发性Ta和/或T1期乳头瘤的预防。此后，该产品获批用于膀胱内治疗后无效或复发的膀胱CIS患者的二线治疗以及对根治性手术禁忌的膀胱CIS患者的一线或二线治疗。

首度用于治疗膀胱癌之后40年，基于已证实在降低发展为MIBC的风险方面有确切疗效，膀胱内使用BCG，目前已成为治疗与预防NMIBC和CIS 复发/进展的标准疗法。尽管在用于此适应证方面有着无可争议的作用和价值，然而BCG治疗膀胱癌的准确作用机制尚有待阐明。BCG是网状内皮系统的一种非特异性刺激剂，可诱导一种局部炎症和免疫应答，其特征是，粒细胞浸润，随后巨噬细胞和淋巴细胞浸润，尤其是辅助T细胞浸润。BCG 的疗效和安全性需要一个完整的免疫系统（免疫系统受损患者有脓毒症风险），且该免疫治疗药物必须与癌细胞紧密接触，而毒性是限制其应用的主要因素，其副作用一般都是局部性的，包括膀胱炎。在使用BCG治疗过程中，这些副作用发生率可达75%，并可导致约18%～20% 患者中止或推迟治疗。

为期6周的诱导治疗+维持治疗，可持续10年有效预防膀胱癌复发和进展，而欧洲泌尿外科学会(EAU)和美国泌尿外科学会(AUA) 治疗指南建议，中危和高危膀胱癌患者至少要维持治疗1年。但免疫应答最终仍会减弱，需要重复治疗。至于BCG的最佳剂量或治疗方案，目前尚未形成共识，包括最适合与BCG联用的化疗药物。

除了BCG之外，通过增强免疫反应性来治疗膀胱癌的其他潜在策略也已被研究与开发，其中包括癌症疫苗（见表2）、单克隆抗体、融合蛋白及免疫检查点抑制剂。

表2 用于免疫治疗膀胱癌的在研癌症疫苗Table2 Immunotherapeutic cancer vaccines under active development for bladder cancer

3.2.2 单克隆抗体 用于癌症治疗的典型单克隆抗体（MAb）是免疫球蛋白G（IgG）类，其含有抗原结合片段 (Fab)，而Fab含有被设计可识别与特定恶性肿瘤相关抗原的可变结构域以及恒定片段(Fc)。有些抗癌MAb的作用机制是通过促进免疫识别存在于肿瘤细胞表面但健康细胞表面一般很少有或者没有的受体而刺激抗肿瘤免疫应答，另有一些MAb则只是通过阻断受体、通道、酶等活性蛋白而阻止其发挥作用。

MAb可依据制备方法进行分类。鼠类MAb是通过使用目标抗原激发小鼠产生一种杂交瘤而制得。嵌合MAb则是由人类（约 65%）和鼠类序列构成，其免疫原性低于鼠类MAb，因此血清半衰期较长。人类MAb几乎完全为人源性的(95%)，可使用转基因小鼠或噬菌体展示库而制备，其免疫原性最弱。

MAb的抗癌作用兼具免疫性和非免疫性，其免疫作用机制包括通过补体依赖的细胞毒性（CDC）激活补体、刺激抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和调理作用后的巨噬细胞吞噬作用，而非免疫作用机制包括破坏肿瘤细胞生长所需的信号转导通路以及刺激导致凋亡性细胞死亡的通路。

表3列出了目前正处临床试验中用于治疗膀胱癌的MAb产品。

表3 用于治疗膀胱癌的在研MAb产品Table3 MAbs under active development for bladder cancer therapy

续表3

3.2.3 免疫检查点抑制剂 宿主免疫系统在肿瘤监测中起重要作用，且通常可成功抑制早期肿瘤的生长和发展，并持续一段时间。然而，多数肿瘤最终都能逃脱这一免疫监控，且免疫原性较差，此时便临床发病。临床试验表明，免疫检查点抑制剂是一类有前景的抗肿瘤药物，能恢复受试患者对肿瘤的免疫力。目前，也在就这类药物对膀胱癌的潜在治疗作用进行评价。如Bristol-Myers Squibb公司开发的易普利姆玛即为一抗CTLA-4 MAb类免疫检查点抑制剂，其用于治疗膀胱癌的研究正处Ⅱ期临床试验阶段。

3.3 其他

表4、5分别概括了其他已上市和在研的用于膀胱癌的药物、生物制品和诊断剂。

表4 已上市用于膀胱癌的药物、生物制品和诊断剂Table4 Drugs, biologics and diagnostics marketed for bladder cancer

表5 在研用于膀胱癌的药物和生物制品Table5 Drugs and biologics in development for bladder cancer

续表5

4 治疗性干预靶标

图1展示了经验证的膀胱癌治疗靶标及其总体细胞 和分子学背景、广泛的联系网络以及生物学作用。

Spotlight on Drugs of Bladder Cancer

Thomson Reuters

Bladder cancer is a common malignancy of urinary system developed in the bladder mucosa.It is one of the ten most prevalent solid tumors worldwide, particularly in Western countries.Its incidence increases with age.The prevention, treatment as well as drugs in development and therapeutic targets for bladder cancer were reviewed emphatically in this article.

bladder cancer; signal transduction modulator; vaccine; monoclonal antibody; immune checkpoint inhibitor; therapeutic target

图1 膀胱癌治疗靶标概览Figure 1 Bladder cancer targetscape

R737.14; R979.1

A

1001-5094（2015）02-0146-07