聚焦2014年高脂血症药物研究进展

汤森路透

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聚焦2014年高脂血症药物研究进展

汤森路透

介绍2014年高脂血症治疗领域在临床开发方面的三大主要进展：一是靶向PCSK9的新型单克隆抗体抑制剂可清除血液中的“坏的”低密度脂蛋白胆固醇，且临床试验表明其疗效良好；二是他汀类药物的安全性和有效性经重新评估后，可与其他药物联合广泛应用于临床；三是一些主要的药品监管和学术机构均发布了有关高脂血症的最新临床诊疗指南。

高脂血症；他汀类药物；PCSK9抑制剂；PCSK9基因组编辑；诊疗指南

1 高脂血症概述

心血管疾病是全球最常见的疾病和死亡因素，会导致动脉粥样硬化，影响到大肌动脉，如冠状动脉和主动脉。冠状动脉粥样硬化也称冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD），会引发急性和慢性缺血性心脏病（ischaemic heart disease，IHD），如心肌梗死（myocardial infarction，MI）或称“心脏病发作”。

家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolaemia，FH）是因低密度脂蛋白（LDL）受体基因缺陷引起的另一类高脂血症，这种基因缺陷会损害肝脏清除血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的能力。其中，遗传自父母任一方的杂合型基因缺陷家族性高胆固醇血症在全球范围内的发病率为1/250～1/300，是最常见的人类遗传病之一；而遗传自父母两方的纯合型家族性高胆固醇血症的病情更为严重，发病率为1/50万～1/100万。

除了家族性高胆固醇血症患者，冠状动脉疾病的高危人群包括糖尿病、高血压、肥胖症患者以及吸烟人士，医生通常建议这类高危人群应控制血清LDL-C水平。

2 高脂血症治疗药物

2.1 他汀类药物

过去20年，他汀类药物一直是降低“坏胆固醇”（LDL-C）的最主要药物，其中包括阿托伐他汀（Lipitor®）及其仿制药、瑞舒伐他汀（Crestor®）以及最近上市的依折麦布（Zetia®）。2014年11月公布的一项涉及18 144名急性冠脉综合征高危患者、名为IMPROVE-IT的临床试验结果显示，相较于辛伐他汀单药治疗，依折麦布和辛伐他汀两者联用可显著减少严重心血管事件的发生率。

虽然一些患者使用他汀类药物后出现耐药现象，治疗后LDL-C仍维持较高水平，另一些患者因不耐受故不能使用他汀类药物，但从总体上看，他汀类药物仍是高脂血症最主要的治疗药。

2014年，应用他汀类药物降低血清胆固醇水平是大众媒体和医学期刊均重点探讨的热点问题，同时有关他汀类药物的安全性也成为争议焦点。《英国医学杂志》（British Medical Journal）发布的一个综合性的数据分析称，服用他汀类药物后，患者发生的不良反应中只有极少部分是真正因他汀类药物引发的。之前，英国国家健康和临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）发布的一个指南草案曾推荐，降低人们使用他汀类药物的门槛。对此，一些英国著名的流行病学专家告诫，应注意扩大他汀类药物适应证后带来的风险。

除了媒体重点关注的他汀类药物，一些新型抗高脂血症药物的开发也取得了新进展。

2.2 PCSK9抑制剂

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9型（PCSK9）是一种血清蛋白酶，可与LDL-C受体结合，降低肝脏从血液中清除LDL-C的能力。一些早期临床试验结果显示，与单用他汀类药物相比，使用PCSK9抑制剂可更显著降低血清LDL-C水平（最高达80%），且副作用更少。初步的有效性和安全性数据显示，PCSK9抑制剂有可能成为未来心血管疾病领域的重磅药物，因此各大药企均积极开发该类药物。

2.2.1 PCSK9单克隆抗体药物 目前正在开发的PCSK9抑制剂类单克隆抗体治疗性药物有：赛诺菲（Sanofi）和Regeneron公司联合开发的alirocumab、安进（Amgen）公司的evolocumab（也称AMG 145）以及辉瑞（Pfizer）公司的bococizumab，且这些均是直接靶向PCSK9的人源化单克隆抗体。该类药物的优势在于用药次数少，只需每周、每两周甚至每个月注射1次。

2.2.1.1 Alirocumab 2013年10月，赛诺菲和Regeneron公司发布了有关alirocumab Ⅲ期临床试验项目的首份数据报告。该项名为ODYSSEY的项目涉及12个临床试验，共计2.3万多名患有家族性高胆固醇血症或不耐受他汀类药物的高脂血症患者参加。其中ODYSSEY MONO试验结果显示，24周的alirocumab与依折麦布联合用药组患者血清平均LDL-C水平较基线期下降了47.2%，而依折麦布单用组仅为15.6%。一项Ⅱ期临床试验显示，alirocumab与他汀类药物联用可使患者血清LDL-C水平下降高达73%。另外一项正在进行的涉及杂合型家族性高胆固醇血症或高心血管风险患者、名为ODYSSEY Long Term初期研究结果显示， alirocumab用药组患者的中风和心脏病的发生率均较低（alirocumab组为1.4%，安慰剂组为3%）。2015年1月26日，赛诺菲和Regeneron公司宣称，美国FDA已接受其提交的alirocumab上市申请，并定于2015年7月24日前做出决定。另外，按计划两家公司2015年还将向欧盟药品局（European Medicines Agency，EMA）提交该药的上市申请。

2.2.1.2 Evolocumab evolocumab (AMG 145)为 另 一 个PCSK9抑制剂类人源化治疗性单克隆抗体。安进公司的evolocumab大型全面临床项目PROFICIO共招募患者近3万名，Ⅲ期研究包括22个临床试验，以评估每两周1次和每月1次使用evolocumab的安全性和有效性。其中，针对从未服用他汀类药物患者的、名为MENDEL-2的大型Ⅲ期临床试验，与另一个针对不能耐受他汀类药物患者、名为GAUSS-2的Ⅲ期临床试验的结果均表明，evolocumab能使这两类患者的LDL-C水平降低50%以上。此外，2014年10月安进公司发布的RUTHERFORD-2的临床试验结果显示，与安慰剂相比，evolocumab可显著降低杂合型家族性高胆固醇血症患者的LDC-C水平，且耐受性良好。一项涉及具高危心血管疾病风险的高脂血症患者、名为DESCARTES的长期（随访时长达52周）临床试验评估了evolocumab的安全性和有效性。受试患者接受evolocumab治疗的同时还分别接受单独饮食调整、低剂量阿托伐他汀（Lipitor®）+饮食调整、高剂量阿托伐他汀（Lipitor®）、高剂量阿托伐他汀（Lipitor®）+依折麦布（Zetia®）的基础治疗，结果显示，各组患者的LDL-C水平均显著降低。基于以上研究结果，2014年8月，安进公司向美国FDA提交了evolocumab的生物制品许可申请（biologics license application，BLA），成为首个向监管机构提交PCSK9抑制剂药物的公司。2014年9月，该公司紧接着又向欧盟提交了该药的上市许可申请（marketing authorization application,MAA）。美国FDA将于2015年8月27日前作出是否批准安进公司的evolocumab上市决定，欧盟也将于2015年就其申请作出决定。

2.2.1.3 Bococizumab 辉瑞公司的同类药物bococizumab（RN-316）正在进行Ⅱ期和Ⅲ期大型临床试验，预计于2015年和2016年完成。一项涉及2万多名患者的临床试验用以评估bococizumab的安全性、有效性和耐受性；bococizumab的初始给药频率为每两周1次，皮下注射；受试者为具有心血管事件风险的、原发性高脂血症和混合型血脂异常的患者；试验设计包括单独使用bococizumab以及与他汀类药物联用。

2.2.2 PCSK9基因组编辑 研究发现，某些PCSK9基因发生突变、功能失活的人群，其LDL-C水平较低，且发生心血管疾病的风险也较低。2014年研究人员识别出可使小鼠PCSK9功能失活且降低LDL-C水平的基因突变。采用CRISPR基因组编辑法可在体外破坏PCSK基因，从而有效降低血清胆固醇水平，该方法可能用于心血管疾病的预防。另外，如果设计一个PCSK9特异性核酸酶系统，并通过腺病毒载体将其运至干细胞，有可能永久性破坏PCSK9基因。这意味着也许仅通过一次治疗就可治愈高脂血症。

3 2014年更新的高脂血症相关诊疗指南

最近，美国和欧洲的一些药品监管和学术机构相继发布了经重新评估后有关高脂血症的临床诊疗指南。这些指南体现了高脂血症治疗的最新进展，现总结如下：

3.1 美国心脏病学会和美国心脏协会

几十年来，医生们大多是基于患者的血清LDL或者LDL-C水平的检查结果，设定或者调整他汀类药物的剂量。2013年，美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）制定出心血管疾病的“风险计算器”，随后发布了相关指南。该指南根据患者的心血管疾病风险指标来设置推荐的他汀类药物剂量，而非基于仅根据LDL-C的检查结果。

3.2 英国国家健康和临床优化研究所

2014年7月，英国国家健康和临床优化研究所（NICE）发布了关于心血管疾病高危患者的血脂管理指南（又称，CG181）。值得注意的是，该指南建议，医生必须考虑患者个体因素并与患者就他汀类药物治疗的风险和收益协商后再确定使用的他汀种类。该指南还要求，开始他汀治疗前需了解患者的偏好、治疗并存病、其他用药情况及预期寿命。另外，NICE基于其他的一些心血管疾病临床风险因素来决定是否推荐使用他汀类药物治疗，而非以前仅根据降低LDL-C水平来决定。

3.3 美国糖尿病协会

2015年1月，美国糖尿病协会（American Diabetic Association，ADA）更新了该协会的糖尿病诊疗标准，推荐根据患者的疾病风险，而不是仅根据LDL-C的检查结果，来决定是否使用他汀类药物治疗。2型糖尿病是心血管疾病的主要风险因素，因此ADA推荐，基本上每个糖尿病患者均应使用他汀类药物，并对初始剂量提供了建议。另外，ADA承认，对于某些人群，比如年龄小于40岁或是大于75岁的1型糖尿病患者，降低血脂并非意味着减少心血管疾病风险。

4 小结

2015年，一些用于控制高脂血症的潜在重磅新药将会获得上市许可；可抑制脂质调节酶PCSK9活性的基因疗法也可能会是一个研究新方向；临床医生和患者有望看到高脂血症相关的更新诊疗指南。

Spotlight on Research Advances in Hyperlipidemia Therapy in 2014

Thomson Reuters

In the case of hyperlipidaemia therapy, 2014 brought three main clinical developments.Firstly, a new approach to the removal of ‘bad’LDL-cholesterol (LDL-C) from the blood includes a novel class of therapeutic monoclonal antibody inhibitors (to the enzyme PCSK9) that show promise in clinical trials.Second the safety and effcacy of statin therapy have been re-evaluated, with new recommendations for more widespread use and combination treatment approaches.Third, 2014 saw the publication of new clinical guidelines on the management of hyperlipidaemia.

hyperlipidaemia; statin; PCSK9 Inhibitor; PCSK9 genome editing; treatment guideline

R972+.6

A

1001-5094（2015）02-0143-03