1例胃癌术后患者化学治疗所致恶心呕吐药学服务

刘宇，邱峰，李欣宇

(重庆医科大学附属第一医院药学部，重庆 400016)

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1例胃癌术后患者化学治疗所致恶心呕吐药学服务

刘宇，邱峰，李欣宇

(重庆医科大学附属第一医院药学部，重庆 400016)

目的 为临床药师参与化学治疗(化疗)所致恶心呕吐的管理提供参考。方法 临床药师参与1例胃癌术后辅助化疗导致严重呕吐病例的监护过程。对化疗所致呕吐的预防和解救药物应用、止吐药物不良反应识别和处理进行分析，并基于药理学与临床指南提出药物治疗建议。结果 医师采纳药师建议，患者呕吐得到有效控制，止吐药物所致不良反应得到缓解。结论 临床药师参与化疗所致恶心呕吐的管理，应注意对临床指南的理解和掌握，加强对止吐药物相互作用和不良反应的关注，并基于药理学和循证医学提供最佳的药物治疗建议，以保障患者用药的安全有效。

临床药师；胃癌；化学治疗；恶心；呕吐；止吐药物

恶心、呕吐是化学治疗(化疗)药物最为常见的不良反应，严重的恶心呕吐不仅导致患者食欲不振，水、电解质、酸碱平衡失调，免疫力降低，精神极度紧张焦虑，而且导致20%患者推迟化疗，30%患者放弃后续化疗[1]。应用止吐药物是控制化疗所致恶心呕吐的主要手段，但研究表明，在化疗所致恶心呕吐的控制中，标准化用药比例仅9.6%～16.0%，用药不规范现象普遍存在[2]。因此，临床药师参与化疗所致恶心呕吐的管理，对促进止吐药物的合理使用具有重要意义。

1 病例概况

患者，女，42岁。2013年9月因远端胃低分化腺癌行腹腔镜下胃癌根治术，术后行mFOLFOX6方案辅助化疗4周期，期间出现Ⅲ度呕吐反应，经对症治疗后好转。患者无烟酒嗜好，无心脑血管、糖尿病等基础疾病。2013年11月患者为行后续治疗入院，血常规、肝肾功能及电解质正常，头部磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及胸、腹部计算机断层扫描(computed tomography,CT)未见明显异常，遂给予第5周期mFOLFOX6方案化疗，奥沙利铂85 mg·(m2)-1，静脉滴注，第1天；甲酰四氢叶酸钙400 mg·(m2)-1静脉滴注，第1天；氟尿嘧啶400 mg·(m2)-1静脉推注，第1天，然后2 400 mg·(m2)-1持续静脉泵入46 h。化疗前给予预防性止吐药物：静脉滴注盐酸托烷司琼5 mg、兰索拉唑30 mg及地塞米松5 mg；同时口服劳拉西泮片0.5 mg、氟哌啶醇片2 mg、苯海拉明片25 mg，bid。由于患者在第1天化疗开始后即出现Ⅲ度呕吐反应，因此临时肌内注射盐酸甲氧氯普胺10 mg解救治疗后继续化疗。第2天清晨调整止吐方案，在静脉给予盐酸托烷司琼、兰索拉唑及口服劳拉西泮片、氟哌啶醇片、苯海拉明片基础上，增加肌内注射盐酸氯丙嗪25 mg，其后由于患者呕吐改善不明显，于当天中午再次给予肌内注射盐酸甲氧氯普胺20 mg，但患者呕吐仍未缓解，且出现坐立不安、双手震颤、大汗淋漓等症状。

2 药师干预重点及结果

临床药师通过分析患者用药情况，认为坐立不安、双手震颤等症状可能与氟哌啶醇、盐酸甲氧氯普胺及盐酸氯丙嗪所致的锥体外系不良反应有关，建议立即给予患者静脉注射地西泮10 mg。医师采纳药师建议，用药后患者上述症状缓解。鉴于患者呕吐严重，不宜再使用口服途径给药，临床药师建议停用所有口服止吐药物，同时静脉给予盐酸帕洛诺司琼0.25 mg及地塞米松10 mg；为预防迟发性呕吐，临床药师建议患者继续每天使用地塞米松注射剂5 mg，直至化疗结束后第2天，医师采纳药师建议，其后患者呕吐明显缓解，顺利完成化疗。

3 讨论

3.1 化疗所致呕吐处理的基本原则 美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)止吐指南[3]将化疗所致呕吐分为急性、迟发性、预期性及爆发性呕吐。急性呕吐指化疗后 24 h内出现的呕吐，通常在化疗后5～6 h 达高峰；迟发性呕吐指化疗结束24 h以后出现的呕吐，可持续4～5 d；预期性呕吐指既往化疗出现过呕吐患者，在化疗前即发生条件反射性呕吐；爆发性呕吐指给予预防性治疗后仍然发生的呕吐。NCCN指南还根据化疗药物所致恶心呕吐发生率的不同，将化疗药物分为高致吐风险药物(发生率>90%)、中度致吐风险药物(发生率30%～90%)、低致吐风险药物(发生率10%～30%)和极低致吐风险药物(发生率<10%)。

化疗所致呕吐重在预防。NCCN指南建议按照化疗药物的致吐风险级别制定预防性止吐方案。在多药联合化疗时，如果各个化疗药的致吐风险级别不同，则应按照较高致吐风险级别给予预防用药；对于多天化疗，止吐药物应覆盖化疗全程；对中、高致吐风险的化疗方案，还应使用止吐药物至化疗结束后2～4 d以预防迟发性呕吐。

化疗引起恶心呕吐的机制尚不完全清楚。目前认为主要包括4个方面[4]：①细胞毒药物直接刺激胃肠道黏膜，引起黏膜损伤，导致黏膜上的嗜铬细胞释放5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)，与5-HT3受体结合产生神经冲动由迷走传入神经传入呕吐中枢致吐；②化疗药物及其代谢产物直接刺激催吐化学感受区，兴奋呕吐中枢而产生呕吐；③感觉、精神因子刺激大脑皮质通路，产生预期性呕吐；④P物质通过结合NK-1受体致吐。由于化疗引起恶心呕吐的机制复杂，涉及多种神经递质及其受体，要获得理想的控制，常需不同药理作用机制的止吐药物联合使用，如NK-1受体阻断药、5-HT3受体阻断药、肾上腺皮质激素、多巴胺受体阻断药及一些辅助镇吐药物，如劳拉西泮，H2受体阻断药、质子泵抑制药等。除了化疗药物之外，导致患者恶心呕吐的其他因素还包括既往化疗过程中呕吐控制不佳、低酒精摄入量、女性性别、年龄较轻、焦虑情绪等[5]。因此，在制定止吐方案时，还应综合考虑患者的病理生理状况、精神因素、既往治疗史等。

3.2 该病例呕吐预防的用药分析 mFOLFOX6方案中，奥沙利铂属于中度致吐风险级别，氟尿嘧啶属于低致吐风险级别，因此应按照中度致吐风险级别给予预防用药。对中度致吐风险的化疗方案，NCCN指南推荐在化疗第1天可使用5-HT3受体阻断药联合地塞米松预防急性呕吐，化疗第2～3天可单独使用5-HT3受体阻断药或地塞米松预防迟发性呕吐，同时可在以上药物的基础上酌情联合辅助镇吐药物。该病例的预防用药包括盐酸托烷司琼、地塞米松、兰索拉唑、劳拉西泮、氟哌啶醇及苯海拉明，药物选择符合指南推荐，且注意不同药物之间的药理作用协同。但患者呕吐控制仍不理想，可能与以下因素有关：①患者为胃癌根治术后，已行多周期的mFOLFOX6方案化疗，手术及化疗药物均可造成患者胃肠蠕动及排空能力下降，容易诱发呕吐；②患者本身具有多种致吐敏感因素(女性、低酒精摄入)，且在既往化疗中出现过Ⅲ度呕吐反应，致吐敏感因素及不良的心理暗示均可加重呕吐。

3.3 该病例爆发性呕吐解救的用药分析 患者化疗第1天即出现爆发性呕吐，当天给予盐酸甲氧氯普胺10 mg解救后，化疗得以继续。第2天在原预防用药的基础上增加肌内注射盐酸氯丙嗪25 mg，后由于呕吐未缓解，又临时肌内注射盐酸甲氧氯普胺25 mg。由于氟哌啶醇、盐酸氯丙嗪、盐酸甲氧氯普胺同属于多巴胺受体阻断药，三药联合使用时止吐作用不增加，但可造成黑质-纹状体环路中多巴胺神经过度抑制而胆碱能神经相对亢进，从而引发锥体外系反应。同时，由于盐酸氯丙嗪、氟哌啶醇经CYP2D6酶代谢，且氟哌啶醇重度抑制CYP2D6酶，苯海拉明也可一定程度抑制CYP2D6酶，药物之间潜在的相互作用，可能导致盐酸氯丙嗪、氟哌啶醇等代谢灭活减慢，又进一步增加了锥体外系反应风险。

对于爆发性呕吐的解救治疗，NCCN指南推荐在原预防用药的基础上加用其他药理机制药物，但尚无标准方案。研究表明[6]，盐酸托烷司琼等第1代5-HT3受体阻断药控制急性呕吐疗效好，但用于迟发性呕吐和解救治疗的疗效不确切。盐酸帕洛诺司琼为第2代 5- HT3受体阻断药，平均终末消除半衰期为40 h[7]，与受体的亲和力是第1代的30倍[8]，且能激发 5-HT3受体内化，延长抑制作用时间[9]，对迟发性呕吐的控制率明显好于第1代[10]。另有文献报道，5- HT3受体阻断药之间没有交叉耐受，当一种药物治疗失败后转换为另一种药物治疗仍可获得疗效[11]。在本病例中，由盐酸托烷司琼转换为盐酸帕洛诺司琼后，患者呕吐减轻，与文献结论相符，值得进一步研究和验证。地塞米松为非特异性止吐药，通过抗炎、抗毒作用，减少血-脑脊液屏障通透性，减少药物对催吐化学感受区的刺激而起到止吐作用。研究表明[12-13]，地塞米松单用或与5-HT3受体阻断药联合使用均能降低迟发性呕吐发生率。在本病例中，临床药师建议将地塞米松与盐酸帕洛诺司琼联合用药，患者爆发性呕吐得以缓解，且对迟发性呕吐也表现出较好疗效。

4 结束语

本病例的止吐治疗涉及多种药物联合使用，致使药物之间相互作用及药物不良反应风险增加。临床药师应充分发挥专业特长，注意对临床指南的理解和掌握，加强对止吐药物相互作用和不良反应的关注，并基于药理学和循证医学为医生提供最佳的药物治疗建议，从而为保障患者用药的安全和有效发挥积极作用。

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Pharmaceutical Care in the Management of Nausea and Vomiting Induced by Adjuvant Chemotherapy for a Postoperative Patient with Gastric Cancer

LIU Yu，QIU Feng，LI Xinyu

(DepartmentofPharmacy，theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity，Chongqing400016，China)

Objective To provide reference for clinical pharmacist participating in management of nausea and vomiting induced by tumor chemotherapy. Methods The process of pharmaceutical carefor a patient with severe vomiting caused by adjuvant chemotherapy after gastric cancer operation was described.Antiemetic application and drug adverse reactions were analyzed. A new treatment plan was given by clinical pharmacist. Results The suggestions were adopted by clinician. The vomiting was controlled and drug adverse reactions were dealt with. Conclusion To reduce the risk and improve the income of antiemetic，clinical pharmacists should pay more attention to clinical practice guideline，drug interaction and adverse reactions，provide the most suitable suggestions for clinicians according to pharmacology and evidence-based medicine.

Pharmacists, clinical；Gastric cancer; Chemotherapy；Nausea; Vomiting；Antiemetic drugs

2014-10-12

2014-12-12

刘宇(1974-)，女，四川泸州人，主管药师，硕士，研究方向：临床药学。电话：023-89012401，E-mail：cnliuyv@163.com。

R951；R735.2

B

1004-0781(2015)10-1384-03

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.10.033